馬英杰，陶小妹，馬麗萍

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院藥劑科，北京 100038；2.臨床合理用藥評價北京市重點實驗室，北京 100038；3.臨床合理用藥評價國際合作聯(lián)合實驗室，北京 100038；4.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院臨床試驗機(jī)構(gòu)辦，北京 100144)

近20年來，多項大規(guī)模臨床試驗結(jié)果一致顯示，他汀類藥物在動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)一級和二級預(yù)防中均能顯著降低心血管事件(包括心肌梗死、冠心病死亡和缺血性腦卒中等)的危險性[1]。因此，為達(dá)到血脂控制目標(biāo)，臨床上應(yīng)首選他汀類藥物[2]。但是，他汀類藥物臨床療效得到肯定的同時，其不良反應(yīng)也一直備受關(guān)注，特別是肝功能相關(guān)的不良反應(yīng)[3-4]。本研究選取某三級甲等綜合醫(yī)院(以下簡稱“該院”)發(fā)生的無癥狀性孤立性輕度氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高[1倍正常值上限(ULN)<丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和(或)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)<3倍ULN,且未出現(xiàn)納差、乏力、疲勞、嗜唾、黃疸、肝腫大或其他肝病相關(guān)癥狀，以及直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長的氨基轉(zhuǎn)移酶異常]的冠心病患者，進(jìn)行他汀類藥物應(yīng)用及血脂控制現(xiàn)狀的研究，以期為該類患者合理選擇調(diào)節(jié)血脂藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源與治療方案

通過該院信息系統(tǒng)(HIS)，選取2018年10—12月門診符合條件的冠心病患者進(jìn)行開放性觀察研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確診斷為冠心病；(2)1倍ULN

1.2 觀察指標(biāo)

(1)統(tǒng)計他汀類藥物處方情況：將符合入組標(biāo)準(zhǔn)患者的調(diào)節(jié)血脂藥處方信息導(dǎo)入Excel工作表，采用描述性統(tǒng)計方法分析患者的他汀類藥物應(yīng)用情況。(2)統(tǒng)計LDL-C達(dá)標(biāo)情況：通過HIS查詢或電話訪談確定患者LDL-C水平，錄入Excel工作表。定義：LDL-C<1.80 mmol/L為達(dá)標(biāo)；LDL-C≥1.80 mmol/L為不達(dá)標(biāo)。統(tǒng)計LDL-C達(dá)標(biāo)情況，計算患者LDL-C達(dá)標(biāo)率并進(jìn)行統(tǒng)計分析。(3)統(tǒng)計患者他汀類藥物實際服用情況：通過電話訪談患者，確定其氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高后是否服用他汀類藥物及是否按醫(yī)師處方服用他汀類藥物，確認(rèn)患者他汀類藥物的實際服用情況，并對結(jié)果進(jìn)行描述性分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共納入患者93例，女性46例(49.46%)，年齡32～77歲，其中年齡≥65歲患者13例(占13.98%)。93例患者均能通過HIS系統(tǒng)查到聯(lián)系方式(手機(jī)或固定電話)，其氨基轉(zhuǎn)移酶水平均在升高后3個月內(nèi)恢復(fù)正常。

2.2 他汀類藥物處方情況

醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者氨基轉(zhuǎn)移酶升高后，A組33例患者均停止處方他汀類藥物；其中18例患者處方調(diào)整為依折麥布，2例患者處方調(diào)整為普羅布考，A組所有患者至少處方1種調(diào)節(jié)血脂藥。B組33例患者均未調(diào)整調(diào)脂方案。C組27例患者中，11例患者在調(diào)整他汀類藥物治療方案的同時開始聯(lián)合應(yīng)用依折麥布，所有患者在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上至少聯(lián)合1種非他汀類藥物。發(fā)生無癥狀性孤立性輕度氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高前有8.60%的患者(8例)使用高強(qiáng)度他汀類藥物治療，之后仍有3.17%的患者(3例)處方高強(qiáng)度他汀類藥物，其余患者均處方中等強(qiáng)度他汀類藥物。三組患者發(fā)生無癥狀性孤立性輕度氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高前后他汀類藥物處方情況見表1。由表1可知，在氨基轉(zhuǎn)移酶升高前處方比例最大的3種他汀類藥物依次為匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他??；氨基轉(zhuǎn)移酶升高后處方比例最大的3種他汀類藥物依次為匹伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀，普伐他汀處方比例增加13.87%。

表1 氨基轉(zhuǎn)移酶升高前后他汀類藥物處方情況(%)

2.3 三組患者LDL-C達(dá)標(biāo)情況比較

氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高后6周至3個月(42～93 d)，三組患者LDL-C達(dá)標(biāo)情況見表2。從LDL-C達(dá)標(biāo)率來看，三組患者間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。三組間兩兩比較，A組患者LDL-C達(dá)標(biāo)率明顯低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.017)，A、C組患者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.017)，B、C組患者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.017)。

表2 三組患者LDL-C達(dá)標(biāo)情況比較[例(%)]

2.4 患者他汀類藥物實際服用情況

氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高后3個月，對三組患者進(jìn)行電話隨訪。A組訪談成功21例，均停止服用他汀類藥物，61.90%的患者(13例)按照新處方服藥。B組電話訪談成功23例，78.26%的患者(18例)按照處方服用藥物，13.04%的患者(3例)隔日服用他汀類藥物，其余患者每日減量服用他汀類藥物。C組電話訪談成功17例，52.94%的患者(9例)按照處方服用藥物，23.53%的患者(4例)隔日服用他汀類藥物，其余患者每日減量服用他汀類藥物。三組均無繼續(xù)服用高強(qiáng)度他汀類藥物的患者。

3 討論

3.1 無癥狀性孤立性輕度氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高對他汀類藥物應(yīng)用的影響

盡管有研究結(jié)果表明，無癥狀A(yù)LT或AST水平升高患者繼續(xù)沿用原劑量他汀類藥物治療，70%的患者氨基轉(zhuǎn)移酶可自然恢復(fù)[5-7]?！吨袊扇搜惓７乐沃改?2016年修訂版)》也推薦，他汀類藥物治療過程中出現(xiàn)無癥狀性孤立性氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高(1～3倍ULN)，一般無需停藥，可以在原劑量或減量基礎(chǔ)上進(jìn)行觀察[2]。但由于對藥物和疾病認(rèn)識不足[8-10]，他汀類藥物所致血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高仍可能影響醫(yī)師的處方?jīng)Q策和患者的用藥依從性。本研究三組患者中，無論是否停用他汀類藥物，氨基轉(zhuǎn)移酶水平均在升高后3個月內(nèi)恢復(fù)正常，進(jìn)一步說明無癥狀性孤立性氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高患者無需停止使用他汀類藥物。但A組患者(占本研究所納入總病例數(shù)的35.48%)的醫(yī)師在發(fā)現(xiàn)患者氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高后，直接停止處方他汀類藥物，提示無癥狀性孤立性輕度氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高對醫(yī)師繼續(xù)處方他汀類藥物的決策具有一定影響。電話訪談患者他汀類藥物實際應(yīng)用情況，B組患者他汀類藥物用藥依從性最好，78.26%的患者按照醫(yī)師處方服用他汀類藥物，但B組患者的LDL-C達(dá)標(biāo)率由氨基轉(zhuǎn)移酶升高前的100.00%降至60.61%，提示無癥狀性孤立性輕度氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高可能會影響患者對他汀類藥物的依從性。本研究結(jié)果表明，應(yīng)強(qiáng)化醫(yī)師和患者對他汀類藥物肝臟不良反應(yīng)認(rèn)知程度的培訓(xùn)，避免因擔(dān)心他汀類藥物肝毒性導(dǎo)致的不必要停藥(處方停藥或患者停止服藥)，保證患者繼續(xù)服用他汀類藥物，降低ASCVD事件的發(fā)生[11]。

3.2 他汀類藥物處方情況

大部分他汀類藥物主要通過肝藥酶CYP系統(tǒng)代謝，如辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀主要經(jīng)過CYP3A4代謝，氟伐他汀主要經(jīng)過CYP2C9代謝，瑞舒伐他汀10%經(jīng)CYP2C9代謝，而匹伐他汀很少經(jīng)CYP2C9代謝，普伐他汀基本不經(jīng)肝藥酶CYP系統(tǒng)代謝[12-13]。他汀類藥物致氨基轉(zhuǎn)移酶升高機(jī)制仍不清楚，他汀類藥物與其他藥物相互作用被認(rèn)為是引起氨基轉(zhuǎn)移酶升高的主要原因[14-15]；通過肝藥酶CYP系統(tǒng)介導(dǎo)代謝的他汀類藥物與其相應(yīng)的酶抑制劑合用時，引起他汀類藥物血藥濃度升高，進(jìn)而肝損傷的發(fā)病率升高[16-17]。因為不同他汀類藥物的自身毒性、受代謝酶影響程度以及用藥劑量、用藥時間等的不同，不同他汀類藥物引發(fā)藥物性肝損傷的概率并不相同[18-19]。其中阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀誘導(dǎo)肝損傷的發(fā)生率較高，而洛伐他汀、普伐他汀及匹伐他汀則相對較低[20]。本研究中93例患者，在氨基轉(zhuǎn)移酶升高前處方比例最大的3種他汀類藥物依次為匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀；氨基轉(zhuǎn)移酶升高后處方比例最大的3種他汀類藥物依次為匹伐他汀、普伐他汀和阿托伐他??；其中普伐他汀處方比例增加13.87%，匹伐他汀增加9.3%，提示服用他汀類藥物的患者，發(fā)生肝功能異常時，醫(yī)師傾向于處方文獻(xiàn)報道對氨基轉(zhuǎn)移酶影響小且肝損傷發(fā)生率低的他汀類藥物。

3.3 LCL-C控制情況統(tǒng)計

氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高后6周至3個月(42～93 d)，A組患者LDL-C達(dá)標(biāo)率為21.21%，B組患者LDL-C達(dá)標(biāo)率為60.61%，C組患者LDL-C達(dá)標(biāo)率為37.04%，三組患者間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。三組間兩兩比較，A組患者LDL-C達(dá)標(biāo)率明顯低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.017)，A、C組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.017)，B、C組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.017)。從研究結(jié)果可以看出，患者發(fā)生無癥狀性孤立性輕度氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高后，未調(diào)整調(diào)脂治療方案的患者(B組)LDL-C達(dá)標(biāo)率最高，電話訪談患者用藥依從性也最好，提示醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)無癥狀性孤立性輕度氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高后，下一步處方行為對患者的他汀類藥物用藥依從性和LDL-C達(dá)標(biāo)率有影響。

3.4 工作展望

本研究持續(xù)時間較短，只納入了無癥狀性孤立性輕度氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高患者，且只在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)收集病例，研究規(guī)模小，收集到的樣本量小，因此研究結(jié)果有一定局限性。在今后的工作中將通過增加樣本數(shù)或進(jìn)行前瞻性研究等方法完善他汀類藥物相關(guān)不良反應(yīng)對血脂控制情況的研究，為他汀類藥物的合理應(yīng)用提供參考。