張 瑞，韓明鋒，騰小寶，毛新妍

(1.阜陽市第二人民醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽 236015；2.阜陽市第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，安徽 阜陽 236015)

碳青霉烯類是一類高效、廣譜，對需氧的、厭氧的耐β-內酰胺酶細菌具有強大活性作用的抗菌藥物，該類藥物在臨床上的應用越來越多、越來越廣泛，濫用的現(xiàn)象也比較普遍，造成泛耐藥鮑曼不動桿菌、多重耐藥銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌耐藥趨勢呈進行性升高，臨床甚至面臨耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌株的快速增長、廣泛蔓延和檢出率升高等問題，使臨床抗感染治療面臨空前的困惑[1-3]。2016年全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)報告顯示，革蘭陰性菌檢出率達70.90%；還有研究結果顯示，革蘭陰性菌檢出率高達82.05%，而臨床廣泛應用碳青霉烯類抗菌藥物，伴隨而來的是革蘭陰性桿菌對該類抗菌藥物的敏感率逐漸降低[4-5]。例如，肺炎克雷伯菌對美羅培南的敏感率從2015年的97.1%降至2017年的76.0%[6]。為規(guī)范臨床碳青霉烯類抗菌藥物的應用合理性，提高臨床合理用藥水平，自2017年以來，國家衛(wèi)生管理部門出臺多個關于碳青霉烯類抗菌藥物專檔管理的文件，尤其是2018年《關于印發(fā)碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識等3個技術文件的通知》[7]明確規(guī)定了恰當用藥指征等合理性評價細則。阜陽市第二人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)在用的碳青霉烯類抗菌藥物共3個品種，分別為亞胺培南西司他丁(0.5 g)、美羅培南(0.5 g)和比阿培南(0.3 g)，從2017年開始，我院對碳青霉烯類抗菌藥物進行了專檔管理，嚴格把握上述3個品種之間抗菌活性的異同、臨床使用指征及藥動學/藥效學，優(yōu)化給藥方案[8]。本研究探討了專檔管理對我院碳青霉烯類抗菌藥物DDDs的影響，并考察2次干預后碳青霉烯類抗菌藥物評價指標的改善效果。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過我院美康臨床藥學管理系統(tǒng)和醫(yī)院信息系統(tǒng)，分別調取專檔管理前(2016年)、管理后(2017—2019年)碳青霉烯類抗菌藥物的銷售數(shù)據(jù)。通過美康臨床藥學管理系統(tǒng)調取2018年8—9月所有使用碳青霉稀類抗菌藥物的出院患者病歷80份，作為第1次干預組，考察經(jīng)過10個月藥學綜合干預措施后碳青霉烯類抗菌藥物合理使用評價指標改善情況；調取2019年8—9月使用碳青霉稀類抗菌藥物的出院病歷80份，作為第2次干預組。兩組患者在性別、年齡方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 第1、2次干預的患者基本情況比較

1.2 方法

參照國內外相關指南、專家共識、《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》[9]、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知：化學藥和生物制品卷》(2010年版)[10]和藥品說明書等，根據(jù)我院實際情況，制定了碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用合理性評價指標。主要從用藥指征適宜性、選擇藥物恰當性、溶劑劑量適宜性、降鈣素原檢測情況、病原微生物送檢情況及特殊使用級抗菌藥物病程討論與會診執(zhí)行情況等，對碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應用進行合理性評價。

1.3 綜合干預措施的制訂

抗菌藥物管理小組定期對我院碳青霉烯類抗菌藥物進行專項點評，并定期將點評終結果匯報至醫(yī)務科，并在院辦公會上將點評結果印成紙質版通報分發(fā)給科主任、護士長，要求科主任傳達到責任醫(yī)師；對不合理用藥較嚴重的科室進行動態(tài)持續(xù)跟蹤點評，點評結果及時反饋到責任醫(yī)師，并對不合理用藥情況嚴重的科室主任、責任醫(yī)師進行誡勉談話。為了規(guī)范碳青霉烯類抗菌藥物的應用，減少多重耐藥鮑曼不動桿菌(multidrug-resistantacinetobacterbaumannii，MDRAB)產(chǎn)生，我院成立了感染多學科診療小組。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 2016—2019年我院碳青霉烯類抗菌藥物的銷售金額、累積DDDs

2016—2019年，我院碳青霉烯類抗菌藥物銷售金額、累積DDDs整體呈降低趨勢，碳青霉烯類抗菌藥物銷售金額占抗菌藥物總銷售金額的比例由2016年的17.14%降至2019年的6.23%，碳青霉烯類抗菌藥物累積DDDs占抗菌藥物累積DDDs的比例由2016年的5.39%降至2019年的3.38%，見表2。2016—2019年我院年均住院人次數(shù)分別為50 008、47 524、39 326和41 384人次，呈逐年降低趨勢，2019年較2016年的降幅為17.25%。

表2 2016—2019年我院碳青霉烯類抗菌藥物的銷售金額、累積DDDs

2.2 2016—2019年我院主要感染性疾病就診人次分布

2016—2019年我院主要感染性疾病種類包括社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)重癥、肺炎、肺部感染、支氣管擴張伴感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)合并感染、泌尿道感染、腹腔感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、感染性休克和膿毒癥，主要感染性疾病年均就診人次數(shù)由2016年的2 335人次逐年增至2019年的2 927人次，增長率為25.35%，見表3。

2.3 第1、2次干預組患者碳青霉烯類抗菌藥物的銷量金額、累積DDDs

第2次干預后，碳青霉烯類抗菌藥物的銷售金額、累積DDDs均較第1次干預后顯著降低，見表4。第2次干預時間段的出院患者人次數(shù)為6 649人次，較第1次干預(5 772人次)增長，增長率為15.19%。

表3 2016—2019年我院主要感染性疾病就診人次分布

表4 第1、2次干預組患者碳青霉烯類抗菌藥物的銷量金額、累積DDDs

2.4 第1、2次干預時間段內主要感染性疾病就診人次分布

第1次干預時間段內，使用碳青霉烯類抗菌藥物人次數(shù)排序居前5位的病區(qū)分別為呼吸內科感染病區(qū)、呼吸內科綜合病區(qū)、普外科一病區(qū)、重癥監(jiān)護室外科病區(qū)和全科醫(yī)學科老年病科；第2次干預時間段內，使用碳青霉烯類抗菌藥物人次數(shù)排序居前5位的病區(qū)分別為呼吸內科綜合病區(qū)、呼吸內科感染病區(qū)、重癥監(jiān)護室內科病區(qū)、普外科二病區(qū)和全科醫(yī)學科老年病科，兩次干預時間段內病區(qū)變化不大。第1、2次干預時間段內主要感染性疾病就診人次數(shù)分別為306、377人次，第2次干預較第1次干預的增長率為23.20%，見表5。

表5 第1、2次干預時間段內主要感染性疾病就診人次分布

2.5 第1、2次干預組患者碳青霉烯類抗菌藥物的使用頻次及構成比、聯(lián)合用藥情況

由第1、2次干預結果可見，隨著美羅培南使用頻次的增加，比阿培南、亞胺培南西司他丁的使用頻次有所降低，見表6；第2次干預組患者使用1種碳青霉烯類抗菌藥物聯(lián)合另外1類抗菌藥物、1種碳青霉烯類抗菌藥物聯(lián)合另外2類抗菌藥物的使用率均較第1次干預組明顯降低，見表7。

表6 第1、2次干預組患者碳青霉烯類抗菌藥物的使用頻次及構成比

表7 第1、2次干預組患者抗菌藥物聯(lián)合應用情況

2.6 第1、2次干預組患者碳青霉烯類抗菌藥物合理評價指標比較

第2次干預組用藥指征適宜患者所占比例由第1次干預組的53.75%升至72.50%，藥物選擇適宜患者所占比例由第1次干預組的68.75%顯著升至85.00%，聯(lián)合用藥恰當患者所占比例由第1次干預組的29.73%升至58.33%，降鈣素原檢測、病原微生物送檢和特殊使用級抗菌藥物病程記錄患者所占比例分別由第1次干預組的52.50%、66.25%和66.25%顯著升至73.75%、88.75%和83.75%，上述差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；第1、2次干預組患者在用法及用量適宜性、溶劑選擇適宜性和溶劑劑量適宜性等方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表8。

表8 第1、2次干預組患者碳青霉烯類抗菌藥物合理評價指標比較

注：“*”表示采用Fisher確切檢驗法，“—”表示無χ2數(shù)據(jù)

Note：“*” indicates theFisher’s exact test，“—”means noχ2data

3 討論

碳青霉烯類抗菌藥物曾經(jīng)挽救了無數(shù)重癥感染患者的生命，然而，近年來，由于該類藥物價格高、療效好而在臨床上的應用越來越廣泛，濫用現(xiàn)象也較普遍，造成產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶大腸埃希菌檢出率不斷升高，導致患者住院時間長，經(jīng)濟負擔沉重，甚至病死率升高[11-12]。近年來，隨著碳青霉烯類抗菌藥物在臨床的廣泛應用，導致耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌感染發(fā)病率呈迅速升高趨勢，2017年中國細菌監(jiān)測結果表明，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌檢出率>20%，耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌檢出率分別達30%和70%，與2016年相比均有升高趨勢[13]。目前，臨床最需要警惕耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌，尤其是抗耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染的治療具有極大的挑戰(zhàn)。為此，國家衛(wèi)生管理部門專門下發(fā)文件，規(guī)范碳青霉烯類抗菌藥物的應用。由于碳青霉稀類抗菌藥物對不同病原菌的抗菌活性具有差異性，抗革蘭陰性菌活性最強的為美羅培南，最弱的為亞胺培南；亞胺培南抗革蘭陽性菌的活性最強，比阿培南較弱；而比阿培南抗厭氧菌的活性最強。2015年4月1日起安徽省公立醫(yī)院改革，試行藥品零加成銷售，我院嚴格執(zhí)行該項政策。本研究結果顯示，對碳青霉烯類抗菌藥物實施專檔管理后，2019年我院碳青霉烯類抗菌藥物的銷售金額、碳青霉烯類抗菌藥物銷售金額占抗菌藥物總銷售金額的比例以及碳青霉烯類抗菌藥物累積DDDs占抗菌藥物累積DDDs的比例均較2016年顯著降低；同時，對應同期年住院人次呈負增長趨勢，2019年較2016年的負增長率為17.25%；2019年感染性疾病人次數(shù)較2016年的增長率為25.35%。以上可以表明，專檔管理后碳青霉烯類抗菌藥物的銷售量呈逐漸減少趨勢。本研究對碳青霉烯類抗菌藥物的專項點評發(fā)現(xiàn)，綜合評價指標合理率較高的是呼吸內科、重癥監(jiān)護室內/外科病區(qū)和全科醫(yī)學科老年病科等科室；部分科室存在習慣用藥而未針對碳青霉烯類抗菌藥物對病原菌活性強弱差異選擇藥品；普外科一、二病區(qū)部分病例使用特殊使用級抗菌藥物而病程中無相關用藥記錄、會診，無處方權限醫(yī)師開具以及病原微生物送檢不及時等情況；極少數(shù)科室碳青霉烯類抗菌藥物的用藥指征存在隨意性。

本研究中發(fā)現(xiàn)，部分病歷中對于泌尿系統(tǒng)、肺炎感染選擇美羅培南1.0 g，每8 h給藥1次，用量較大，建議美羅培南0.5 g，每8 h給藥1次。但是，對于治療耐藥革蘭陰性菌引起的腦膜炎時，美羅培南在給予足量的基礎上可延長滴注時間至3 h，可取得良好的臨床療效[14]。腎臟科腹膜透析相關性輕中度感染使用碳青霉稀類抗菌藥物的現(xiàn)象仍有存在，根據(jù)2018年《腹膜透析相關感染的防治指南》[15]推薦，腹膜透析相關感染經(jīng)驗性治療的抗菌藥物選擇應考慮覆蓋革蘭陽性球菌和革蘭陰性菌，優(yōu)先推薦第1、3代頭孢菌素作為腹膜透析相關感染的初始經(jīng)驗性治療方案；對于針對革蘭陰性菌，初始經(jīng)驗性治療方案不推薦碳青霉稀類或氟喹諾酮類抗菌藥物作為首選。腎功能減退患者用藥未根據(jù)內生肌酐清除率(Ccr)調整劑量，尤其血液透析或者腹膜透析患者用藥，應嚴格按照Ccr調整劑量，避免藥物在體內蓄積而引起嚴重的藥品不良反應。有腹膜透析患者腎小球濾過率<10 ml/min，使用美羅培南1.0 g，腹腔注入，每12 h給藥1次，劑量較大，建議美羅培南0.5 g，腹腔注入，每12 h給藥1次。方莎莎等[16]的研究結果發(fā)現(xiàn)，碳青霉稀類抗菌藥物用法、用量不合理情況中亦存在未根據(jù)患者Ccr調整劑量。

對于多重耐藥菌感染的重癥患者，應根據(jù)碳青霉烯類抗菌藥物的藥動學/藥效學特征，優(yōu)化給藥方案。?？赏ㄟ^縮短用藥間隔時間和增加給藥劑量提高該類藥物的臨床療效，用于泛耐藥菌感染、重癥感染(血流感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染)時，美羅培南具有良好的穩(wěn)定性，可負荷劑量2 g，靜脈滴注，滴注時間延長3～4 h；亦可3～4 g，靜脈滴注24 h，可增強臨床和細菌學療效[8]。本研究結果顯示，第1次干預時發(fā)現(xiàn)ICU患者為泛耐藥鮑曼不動桿菌導致嚴重感染，選擇亞胺培南西司他丁1.0 g，每6 h給藥1次，而未延長滴注時間2～3 h。李帥等[17]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，碳青霉稀類抗菌藥物用于嚴重感染患者時，采取持續(xù)24 h滴注或延長滴注時間2～4 h，能夠顯著增強細菌清除量和提升臨床抗感染的效果。本研究結果顯示，無指征聯(lián)合用藥方面，1例血液透析患者合并腸道感染、肺部感染，聯(lián)合應用比阿培南與頭孢呋辛鈉，兩者藥理作用相同，屬于重復用藥；1例診斷為乙狀結腸穿孔、彌漫性腹膜炎和感染休克的患者，聯(lián)合應用美羅培南與替硝唑氯化鈉，美羅培南能夠覆蓋厭氧菌，兩者聯(lián)合應用不適宜。

自碳青霉烯類抗菌藥物專檔管理以來，我院成立了多學科、多部門合作管理措施，降低了細菌耐藥率、碳青霉烯類抗菌藥物累積DDDs和耐碳青霉烯類細菌檢出率，且專檔管理對降低碳青霉烯類藥物使用強度有很好控制效果[18-19]。醫(yī)務科組織全體醫(yī)務人員進行了專門培訓；藥劑科定期對細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)提出預警，實施碳青霉烯類藥物處方專項點評等各環(huán)節(jié)綜合干預措施。再次對干預后碳青霉烯類抗菌藥物病歷抽查發(fā)現(xiàn)，用藥指征把握較前明顯好轉，針對病原菌選擇藥物較前顯著改善，療效動態(tài)評估及降鈣素原檢測等合理評價指標均較前好轉。臨床藥師應積極參與藥學、醫(yī)學查房，參與重癥患者治療方案的個體化制定及藥學監(jiān)護，根據(jù)患者生理病理狀態(tài)、腎功能情況及抗菌藥物的藥動學/藥效學特點選擇適宜的藥物劑量，以取得良好的治療效果[20]。經(jīng)過綜合措施干預，我院碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用合理性各項指標較干預前明顯改善，但仍存在用藥指征適宜性比例低等情況，今后應繼續(xù)加強對該類抗菌藥物的專檔管理力度。