秦 浩，王 澤，趙雨薇，謝 鑫，雷 霆

(1.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 急診外科，遼寧 大連 116001；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 胸外2科，遼寧 大連 116027；3.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 血液科，遼寧 大連 116001)

1 臨床資料

患者，女，58 歲。因“反復(fù)頭昏、乏力半個月，加重1 d”于2017年12月6日至大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科就診。既往Ⅱ型糖尿病病史5年，規(guī)律使用“甘精胰島素”睡前12 U iH聯(lián)合“阿卡波糖”50 mg tid口服，血糖控制在空腹5～7 mmol/L。否認(rèn)其他基礎(chǔ)病變，家族中無不明原因貧血等遺傳病史。查體:T 36.8 ℃，P 92次/min，R 17次/min，BP 110/65 mmHg。貧血貌，全身皮膚未見瘀點瘀斑，未觸及腫大淺表淋巴結(jié)，肝脾肋弓下緣未觸及；右肺呼吸音較左肺減弱。血常規(guī): WBC 4.53×109/L，RBC 1.63×1012/L，Hb 40 g/L，PLT 209×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞0.003×1012/L。骨穿檢查：其中骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查提示粒系以成熟為主，紅系少見，髓系原始細(xì)胞發(fā)育無向紅系發(fā)育階段，診斷單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血骨髓像。胸部增強CT可見右前上縱隔內(nèi)類圓型軟組織密度影，廣基地與前胸壁相連，大小約101 mm×67 mm，其內(nèi)密度不均，CT值約39.7 HU，腫塊不均勻強化(圖1)。初步診斷:(1)右前上縱隔巨大占位，性質(zhì)待定；(2)單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血 (pure red cell aplasia，PRCA)；(3)2型糖尿病。血液科診治期間先后予輸入去白懸浮紅細(xì)胞1600 mL聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)9000 IU糾正貧血。 Hb上升至84 g/L時，于2017年12月15日轉(zhuǎn)入該院胸外2科擬行手術(shù)切除縱隔腫瘤。為了圍術(shù)期安全需要，在術(shù)前第5天、第2天分別輸入去白懸浮紅細(xì)胞400 mL、200 mL將Hb糾正至84～95 g/L。術(shù)前完善相關(guān)檢查未見手術(shù)禁忌，于2017年12月20日全麻下行右開胸右前縱隔腫物切除術(shù)。術(shù)中探查：未發(fā)現(xiàn)肺組織和胸腔受侵犯及轉(zhuǎn)移，腫瘤位于右前上縱膈，與右肺及心包未見粘連，包膜完整，表面光滑、血管豐富，大小約11 cm×8 cm×7 cm。術(shù)中完整切除腫瘤、萎縮的胸腺及周圍脂肪組織。 臺下剖開腫瘤，質(zhì)中呈多結(jié)節(jié)樣灰白色，未見壞色組織，見圖2。

腫塊表現(xiàn)密度不均，呈不均勻強化(箭頭所示)圖1 胸部增強CTFig 1 Enhanced image of chest CT

瘤體呈多發(fā)結(jié)節(jié)狀(箭頭所示)圖2 腫瘤剖開切面Fig 2 Section of tumor

術(shù)后病理診斷：腫瘤切面多結(jié)節(jié)樣，淡黃，細(xì)膩，質(zhì)中偏軟，腫瘤由腫瘤性上皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞混合組成，診斷胸腺瘤(B1型)，未侵及周圍脂肪組織。見圖3?；颊咝g(shù)中術(shù)后未再輸血。術(shù)后第1日、第3日及第5日復(fù)查血常規(guī)，其中RBC分別為3.70×1012/L、3.71×1012/L、3.76×1012/L；Hb分別為106 g/L、107 g/L、113 g/L。患者于術(shù)后第6日出院。因經(jīng)濟(jì)原因未放療，術(shù)后僅定期復(fù)查血常規(guī)監(jiān)測病情變化。隨診至2019年4月9日，頭暈乏力等貧血癥狀未再復(fù)發(fā)。術(shù)前及術(shù)后每次隨診復(fù)查血常規(guī)RBC及Hb走勢見圖4。

圖3 術(shù)后病理(HE×400) Fig 3 Postoperative pathological findings (HE×400)

2 討 論

胸腺瘤(thymoma)并發(fā)PRCA在臨床上并不多見，其發(fā)病機(jī)制尚未明確。另外，在治療上也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前手術(shù)切除瘤體是本病的首選治療手段，對于手術(shù)效果不佳者，予放療、激素和免疫抑制劑治療等是此病的主要輔助治療策略。

獲得性 PRCA 有原發(fā)與繼發(fā)之分。 目前原發(fā)性PRCA發(fā)病機(jī)制不詳，其可能是與紅細(xì)胞生成相關(guān)的淋巴細(xì)胞紊亂和機(jī)體存在針對紅系祖細(xì)胞或紅細(xì)胞生成素自身抗體有關(guān)[1]；而繼發(fā)性PRCA可由胸腺瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、氯霉素等藥物、自身免疫性疾病等引起。在繼發(fā)性PRCA疾病中，胸腺瘤是最常見的病因[2]。Sawada K等[3]對185例PRCA病人的臨床資料進(jìn)行分析表明，22.7%的PRCA繼發(fā)于胸腺瘤；胸腺瘤病人的 PRCA 發(fā)生率為 5%～15%[4]。而本例患者就繼發(fā)于胸腺瘤。因胸腺瘤早期無明顯癥狀不易察覺，當(dāng)并發(fā)嚴(yán)重貧血，出現(xiàn)癥狀就醫(yī)時才被診斷。雖然胸腺瘤是繼發(fā)性 PRCA常見原因，但胸腺瘤與 PRCA之間的時間關(guān)系尚無定論?？杀憩F(xiàn)為 PRCA與胸腺瘤同時診斷，PRCA診斷后發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，胸腺瘤診斷后出現(xiàn) PRCA。本例患者術(shù)前頑固性純紅細(xì)胞系貧血，骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查表明，髓系原始細(xì)胞發(fā)育無向紅系發(fā)育階段，而手術(shù)切除瘤體后貧血改善，長期無復(fù)發(fā)，此例PRCA當(dāng)屬繼發(fā)型。

圖4 術(shù)前及術(shù)后復(fù)查RBC及Hb走勢圖Fig 4 RBC and Hb trends before and after surgery

目前的研究主要從分子免疫學(xué)角度來闡釋兩者之間的關(guān)聯(lián)：(1)胸腺產(chǎn)生抑制性T細(xì)胞(Ts)，其一方面可抑制紅細(xì)胞分化； 另一方面可促進(jìn)自身抗體的產(chǎn)生；(2)該病患者血漿內(nèi)有抗原始紅細(xì)胞膜抗體以及 IgG型紅系造血干細(xì)胞的抑制因子，體內(nèi)紅細(xì)胞爆裂型集落生成單位(BFU-E)、紅細(xì)胞集落形成單位(CFU-E)和促紅細(xì)胞生成素(EPO)可受此抗體及抑制因子直接抑制；另外，他們又可抑制自身細(xì)胞免疫應(yīng)答，隨病情緩解，該抑制因子可逐漸消失；(3)該類病人外周血以及骨髓中的 T細(xì)胞亞群以T8+細(xì)胞為主，且體內(nèi)CD+8細(xì)胞比例顯著升高。T4+/ T8+的比值與骨髓中有核紅細(xì)胞比例呈正相關(guān)；(4)胸腺瘤細(xì)胞某些分泌物既可直接抑制造血功能又能導(dǎo)致病人機(jī)體免疫功能異常[2，5-6]。

值得提出的是，逐漸增大的瘤體可壓迫心肺，引起循環(huán)、呼吸功能異常；另外，研究表明在不切除腫瘤情況下，激素和免疫抑制劑通常無效。當(dāng)瘤體切除后，抑制因子及抗體消失，骨髓機(jī)能得以恢復(fù)，后續(xù)聯(lián)合其它治療，效果更佳。因此對于此病的治療首先是以外科手術(shù)為主[7-8]。目前隨著胸腔鏡外科的普及，對于較小的、包膜完整的胸腺瘤，胸腔鏡下切除瘤體是一種新的手術(shù)方式， 現(xiàn)已基本成為治療本病的首選手術(shù)方式[9]。但是對于較大的，侵犯周圍組織嚴(yán)重的病例，手術(shù)切口的選擇應(yīng)以良好的暴露、有利于腫瘤切除為宜。最常見的手術(shù)切口是胸骨正中切口或患側(cè)前外側(cè)切口[10]。值得注意的是，即便是胸腺已萎縮，仍會有部分胸腺組織混合于前上縱隔脂肪組織中。 Song等[11]的研究提示手術(shù)切除的范圍將明顯影響患者的5年生存率，所以在手術(shù)時要盡可能做到根治性切除，即完整切除瘤體、胸腺及前縱隔脂肪組織。

然而，學(xué)術(shù)界對手術(shù)療效的評價存在不同意見。對于胸腺瘤并發(fā)PRCA的患者，有研究認(rèn)為手術(shù)病例中瘤體切除可使其中12%的患者獲得臨床緩解。但是Thompson等[12]報道，對此類患者進(jìn)行胸腺瘤切除術(shù)，沒有任何一例達(dá)到臨床緩解，當(dāng)加用激素、免疫抑制時可獲得良好療效。另外有研究指出，手術(shù)切除腫瘤聯(lián)合術(shù)后放療的患者比單一手術(shù)切除瘤體的患者有更久生存期[13]。商光凝等[14]報道國內(nèi)外胸腺瘤并發(fā)PRCA接受手術(shù)治療的35例患者，其中術(shù)后接受免疫抑制治療者17例，術(shù)后行放射治療者7例，治療結(jié)束后貧血未明顯緩解及1年內(nèi)復(fù)發(fā)者9例，死亡5例。這也佐證了在以往報道中，僅手術(shù)切除腫瘤使PRCA達(dá)到臨床治愈非常少見，多數(shù)病人需要以手術(shù)為主的綜合治療。然而本例患者在胸腺瘤切除后未再行放療、免疫抑制劑等輔助治療，隨訪至今貧血未復(fù)發(fā)，基本達(dá)到臨床治愈。這可能得益于足夠的手術(shù)范圍及良好的病理分型分期，或者術(shù)后隨診時間尚有限。本文病例提示，對于伴有PRCA的胸腺瘤患者，建議采取以手術(shù)切除胸腺瘤為主的綜合治療，仍有少數(shù)病例行單純手術(shù)切除胸腺瘤短期內(nèi)可獲得血液學(xué)緩解。

總之，診斷為 PRCA，應(yīng)盡可能找到病因，積極治療原發(fā)病。對于胸腺瘤合并PRCA的病人，胸腺瘤切除術(shù)是治療此種疾病的首選方式，以手術(shù)為核心的綜合個體治療可使患者的長期緩解率更高。對于手術(shù)切除瘤體后仍不緩解的 PRCA，可給予放療、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A(CSA)、環(huán)磷酰胺(CTX)或大劑量抗胸腺球蛋白等免疫治療，可取得較好的血液學(xué)緩解[1]。激素，CSA、CTX 等免疫抑制劑療效不理想者可試用利妥昔單抗等抑制B細(xì)胞免疫[15]。無論是單純手術(shù)切除瘤體還是綜合治療，該病的遠(yuǎn)期療效均有待進(jìn)一步觀察。