楊 樂，張 志，初巍巍，劉 熠，孫笑林，李一代，唐兆杰，于 震，張 興

(大連市第三人民醫(yī)院 心內(nèi)科，遼寧 大連 116033)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)發(fā)病急、病情重，急診行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention, PCI)是目前治療STEMI的最佳手段[1]。PCI通過支架植入達到支撐冠脈病變血管、維持血流通暢的目的，支架植入后，部分患者出現(xiàn)支架貼壁不良，需進行球囊后擴張以達到滿意的貼合狀態(tài)，從而減少支架內(nèi)血栓形成及支架再狹窄的風(fēng)險[2]。但多項研究發(fā)現(xiàn)球囊后擴張會導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)支架術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象,繼而發(fā)生左室重構(gòu)(室壁瘤、心臟破裂)、惡性心律失常、心功能下降等心血管不良事件[2-3]。

針對球囊后擴張相關(guān)性無復(fù)流，目前臨床上仍沒有系統(tǒng)完善的防治策略。既往研究表明，血栓抽吸有助于恢復(fù)梗死相關(guān)血管前向血流，改善心肌灌注；硝普鈉等血管舒張藥物通過預(yù)防微血管痙攣、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能降低小血管阻力[4-5]；抗血小板藥物替羅非班等能減少血栓形成，增加PCI術(shù)后微血管再灌注[6]。本研究采用血栓抽吸與藥物結(jié)合，并規(guī)范操作流程，探究其預(yù)防球囊后擴張相關(guān)性無復(fù)流的有效性，為安全行球囊后擴張治療提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2015年1月至2018年12月就診于大連市第三人民醫(yī)院，發(fā)病12 h內(nèi)接受急診PCI，并進行球囊后擴張的STEMI患者的基本臨床資料、冠脈造影及PCI相關(guān)數(shù)據(jù)和臨床隨訪結(jié)果。入選患者均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》(2015年)診斷標準[7]，并排除冠脈造影提示為左主干病變、嚴重迂曲鈣化病變以及未行球囊后擴張時即已發(fā)生無復(fù)流的病例。最終入選患者254例，根據(jù)是否進行球囊后擴張相關(guān)性無復(fù)流的預(yù)防，分為常規(guī)后擴張組(147例)和優(yōu)化后擴張組(107例)。如表1所示，兩組間年齡、性別、心血管病家族史、既往冠心病史、冠心病主要危險因素(糖尿病、高血壓、吸煙、血脂異常)分布、心功能Killip分級、入院血壓、心率、心電圖ST段抬高幅度及化驗指標(D-二聚體、尿酸、白細胞計數(shù))差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 急診PCI操作及圍術(shù)期用藥

全部患者術(shù)前均給予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg嚼服，術(shù)中靜脈注射普通肝素70～100 U/kg。

PCI操作及造影圖像分析由兩位有經(jīng)驗的心臟介入醫(yī)師完成。使用GEINNOVA 4100數(shù)字減影血管造影系統(tǒng)進行冠脈造影圖像采集，按標準Judkin’S法依次行左、右冠脈造影，造影影像時間不少于6～8個心動周期。PCI只干預(yù)罪犯血管。

優(yōu)化后擴張組按如下規(guī)范進行操作：(1)指引導(dǎo)絲通過靶血管后，進行心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血栓積分評分[8]，若TIMI血栓積分≥1分，通過血栓抽吸導(dǎo)管予以血栓抽吸；若TIMI血栓積分<1分，則不進行血栓抽吸。(2)支架植入前及植入后即刻將血栓抽吸導(dǎo)管用肝素鹽水沖洗后置入罪犯血管狹窄部位，冠脈內(nèi)先后注入硝普鈉(硝普鈉50 mg 溶于500 mL 5%葡萄糖中混勻，取1 mL以肝素鹽水稀釋至10 mL，緩慢冠脈內(nèi)注射，使用時監(jiān)測有創(chuàng)血壓，保證患者血壓不低于90/60 mmHg)及替羅非班(替羅非班1 mg加入20 mL生理鹽水中，取10 mL緩慢冠脈內(nèi)注射)。對于TIMI血栓積分<1分而未行血栓抽吸的患者則通過微導(dǎo)管給藥。(3)充分給藥后進行球囊后擴張，并記錄無復(fù)流發(fā)生情況。常規(guī)后擴張組在指引導(dǎo)絲通過靶血管及球囊預(yù)擴張后，不再進行其他預(yù)防性操作，直接進行支架植入。在支架植入后進行球囊后擴張，并記錄無復(fù)流的發(fā)生情況。

表1 常規(guī)后擴張組與優(yōu)化后擴張組基本臨床資料對比

冠脈血流用TIMI血流分級進行評價，分為4級[9]。球囊后擴張相關(guān)性無復(fù)流[10]定義為當支架釋放后心外膜大冠狀動脈血管狹窄解除血流恢復(fù)，但在進行球囊后擴張后，再次出現(xiàn)遠端前向血流喪失(TIMI血流分級 0～1級)或明顯減慢(TIMI 血流分級2級)。

1.3 臨床隨訪方法及觀察指標

術(shù)后患者均接受標準冠心病治療，包括阿司匹林腸溶片(100 mg/d)、替格瑞洛片(90 mg/12h)、瑞舒伐他汀鈣片(10 mg/d)或阿托伐他汀鈣片(20 mg/d)，琥珀酸美托洛爾用量以使患者出院前心率維持在55～65次/min酌情調(diào)整。

電話隨訪了解患者 PCI術(shù)后1年主要心臟不良事件(major adverse cardiac events，MACE)的發(fā)生情況，包括梗死相關(guān)動脈(infarction related artery, IRA)導(dǎo)致的再發(fā)心絞痛、IRA再次血運重建、因心衰再入院和心源性死亡。IRA導(dǎo)致的再發(fā)心絞痛定義為新發(fā)的缺血癥狀伴IRA對應(yīng)心電圖導(dǎo)聯(lián)ST段壓低或T波改變[11]。

PCI術(shù)后1年心室功能通過二維超聲心動圖進行評價，采用雙平面辛普森法計算左心室舒張末期容積(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)和左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 常規(guī)后擴張組與優(yōu)化后擴張組造影特征對比

如表2所示，兩組間梗死相關(guān)動脈分布、病變血管支數(shù)、罪犯血管長度、直徑、支架植入數(shù)量、術(shù)前TIMI血流分級、血栓負荷程度及癥狀至球擴時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 常規(guī)后擴張組與優(yōu)化后擴張組造影特征對比

*血栓負荷重指TIMI血栓積分評分≥2分

2.2 常規(guī)后擴張組與優(yōu)化后擴張組介入治療后療效對比

如表3所示，優(yōu)化后擴張組球囊后擴張相關(guān)性無復(fù)流發(fā)生率(2.80%)低于常規(guī)后擴張組(10.88%)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.016)。優(yōu)化后擴張組2 h內(nèi)ST段回落≥50%的比例(87.85%)高于常規(guī)后擴張組(77.55%)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.047)。兩組間術(shù)后24 h內(nèi)心絞痛比例、CK-MB峰值及心功能指標(LVEF、LVEDD)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。發(fā)生球囊后擴張相關(guān)性無復(fù)流的患者，通過微導(dǎo)管冠脈內(nèi)給予替羅非班及硝普鈉后，均恢復(fù)TIMI 3級血流。

表3 常規(guī)后擴張組與優(yōu)化后擴張組介入治療后療效對比

2.3 常規(guī)后擴張組與優(yōu)化后擴張組術(shù)后1年隨訪結(jié)果對比

如表4所示，優(yōu)化后擴張組術(shù)后1年因心衰再住院的比例(0.93%)低于常規(guī)后擴張組(6.12%)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.048)。兩組間術(shù)后1年其他MACE事件(IRA導(dǎo)致的再發(fā)心絞痛、IRA再次血運重建、心源性死亡)發(fā)生比例及心功能指標(LVEF、 LVEDD)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表4 常規(guī)后擴張組與優(yōu)化后擴張組術(shù)后1年隨訪結(jié)果對比

3 討 論

無復(fù)流現(xiàn)象危害嚴重，可發(fā)生在大冠狀動脈解除狹窄后的介入治療全程。既往研究對無復(fù)流發(fā)生的時間節(jié)點少有細化，缺乏針對球囊后擴張相關(guān)性無復(fù)流的研究。早期識別高?；颊卟⒎e極干預(yù)是減少球囊后擴張相關(guān)性無復(fù)流發(fā)生，改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。研究表明，血栓和斑塊在球囊、支架的擠壓作用下，被分解為泡沫樣巨噬細胞、聚集的血小板團、內(nèi)膜碎屑和血栓碎片等產(chǎn)物，這些物質(zhì)隨血流走行造成遠端微循環(huán)栓塞，當冠脈遠端的毛細血管被血栓充斥達到50%以上時，可造成不可逆的心肌血流灌注下降；同時這些物質(zhì)可以破壞血管的自身調(diào)節(jié)，促使縮血管物質(zhì)被釋放及微血管痙攣[12]。相比于支架植入，球囊后擴張為滿足支架貼壁需求，一般加壓壓力較大，更易造成斑塊及血栓的脫落分解，所以血栓負荷重的患者發(fā)生球囊后擴張相關(guān)性無復(fù)流的危險性顯著增加[13]。

針對高血栓負荷，本研究采用血栓抽吸與藥物結(jié)合，并規(guī)范操作流程，探究其預(yù)防球囊后擴張相關(guān)性無復(fù)流的有效性。結(jié)果顯示，常規(guī)后擴張組與優(yōu)化后擴張組各項臨床基線資料與術(shù)中造影特征均無明顯差異，提示兩組具有良好匹配性和可比性；優(yōu)化后擴張組球囊后擴張相關(guān)性無復(fù)流發(fā)生率(2.8%)低于常規(guī)后擴張組(10.88%)，且術(shù)后2 h內(nèi)ST段回落≥50%比例高于常規(guī)后擴張組。無復(fù)流發(fā)生后經(jīng)過微導(dǎo)管冠脈內(nèi)用藥，血流均恢復(fù)正常，故兩組患者隨訪時IRA再發(fā)心絞痛發(fā)生率未見明顯差異，但兩組患者預(yù)后仍有差距，術(shù)后1年優(yōu)化后擴張組LVEF均值較常規(guī)后擴張組高，同時因心衰再住院的比例低于常規(guī)后擴張組。表明優(yōu)化急診PCI治療策略可改善患者心功能，有效減少MACE事件的發(fā)生，這與優(yōu)化后擴張組進行了充分有效的干預(yù)措施，直接降低了球囊后擴張相關(guān)性無復(fù)流的發(fā)生率有關(guān)。

臨床上，血栓抽吸有助于減輕血栓總負荷，恢復(fù)冠狀動脈前向血流。2015年美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)指南推薦STEMI患者在直接PCI中常規(guī)應(yīng)用血栓抽吸(推薦級別Ⅱb級)[9]。有研究對血栓抽吸物進行病理分析，發(fā)現(xiàn)肉眼可見碎片比率高達72.9%～95%,這提示即使冠脈造影未見明確血栓，但冠脈內(nèi)仍可能實際存在血栓[14]。但PCI術(shù)時使用血栓抽吸導(dǎo)管仍存有爭議。首先，血栓抽吸作為一種操作，直接延長PCI “門-球”時間；其次，其改善不良臨床結(jié)果的實際作用受到質(zhì)疑。張奇等[15]研究指出，急診PCI術(shù)前應(yīng)用血栓抽吸不能改善心梗患者球囊后擴張后的血流灌注及30天臨床預(yù)后。綜合以上考慮，本研究對優(yōu)化后擴張組進行TIMI血栓積分評分，量化血栓抽吸標準，僅對TIMI血栓積分≥1分的患者行血栓抽吸。

替羅非班通過抑制纖維蛋白原同血小板受體結(jié)合，促進血栓、微血栓溶解并抑制血栓形成[6]，同時其能夠改善內(nèi)皮細胞功能紊亂、抑制5-羥色胺釋放，減少血小板與白細胞的相互作用[16]。多項臨床研究[6，17]證實血栓抽吸聯(lián)合替羅非班可有效逆轉(zhuǎn)PCI術(shù)中無復(fù)流現(xiàn)象，恢復(fù)患者心功能，改善預(yù)后。硝普鈉能夠直接提供一氧化氮，擴張直徑<200 μm的阻力小動脈，對潛在側(cè)枝循環(huán)或側(cè)枝循環(huán)血流量產(chǎn)生積極的影響[5]。Rezkalla等[18]研究發(fā)現(xiàn)硝普鈉可以增加患者直接PCI術(shù)后TIMI血流分級。

既往研究中，替羅非班、硝普鈉等藥物多通過指引導(dǎo)管注入冠狀動脈，會出現(xiàn)藥物大量分布到主動脈根部和非閉塞血管，而到達罪犯血管發(fā)揮作用的有效藥量少。為避免出現(xiàn)上述情況，本研究中相關(guān)藥物的注入均通過血栓抽吸導(dǎo)管或微導(dǎo)管完成，以保證足夠濃度的藥物進入病變遠端的冠狀動脈。硝普鈉的應(yīng)用劑量在既往研究中差異較大，100 μg到700 μg均有文獻報道[19-21]。Youssef等[20]證實冠脈內(nèi)注射100 μg硝普鈉對急性心梗無復(fù)流的預(yù)防具有一定效果,本研究同樣選擇硝普鈉固定劑量100 μg。Yang L等[21]發(fā)現(xiàn)硝普鈉(0.9 μg/kg)可使收縮壓降低約20%，并輕微影響心率，這提示我們向冠脈注射硝普鈉時要緩慢，需注意對血壓的監(jiān)測，避免血壓下降過快。本研究優(yōu)化后擴張組患者均未出現(xiàn)嚴重、持久的低血壓，進一步證實100 μg的硝普鈉注入劑量對球囊后擴張相關(guān)性無復(fù)流的預(yù)防安全而有效。

本研究存在不足和局限性：首先，雖然手術(shù)及影像判讀由兩位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師完成，但仍具有一定的主觀性，對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。其次，本研究入選的球囊后擴張患者均以支架術(shù)后殘余狹窄>20%為標準，但哪些患者需要進行球囊后擴張仍有爭議，有研究認為，對于嚴重冠脈病變，如分叉病變、長病變、左主干及支架重疊處，即使造影示支架膨脹良好也應(yīng)進行后擴張，再次，優(yōu)化后擴張策略雖有效降低了無復(fù)流發(fā)生率，但同時也延長了手術(shù)時間及手術(shù)費用[22]。如何權(quán)衡利弊值得我們進一步考慮。最后，由于研究時長的關(guān)系，我們選擇術(shù)后1年作為隨訪時間節(jié)點，未對兩組進行更長事件隨訪，長期隨訪的結(jié)果值得期待。

綜上所述，STEMI患者預(yù)防性應(yīng)用血栓抽吸聯(lián)合替羅非班及硝普鈉，有助于降低球囊后擴張相關(guān)性無復(fù)流的發(fā)生，有效提高PCI術(shù)后療效，減少心血管不良事件發(fā)生。