閻 欣，劉曉陽(yáng)，楊星昱，韓云鵬

(大連市第三人民醫(yī)院 1.醫(yī)務(wù)科，2.神經(jīng)電生理科， 3.影像科，遼寧 大連 116033)

研究顯示近些年來(lái)我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]。目前隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，腫瘤患者生存率較過(guò)去大有提高，但一些化療相關(guān)不良反應(yīng)仍影響著患者的日常生活?；熕幬镎T導(dǎo)性周?chē)窠?jīng)病變 (chemotherapy drugs induced peripheral neuropathy, CIPN) 主要指一組劑量依賴(lài)性腫瘤化療藥物誘導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)病變。奧沙利鉑是第三代鉑類(lèi)衍生物，主要用于胃腸道腫瘤的術(shù)后輔助化療或轉(zhuǎn)移后一線化療[2]。奧沙利鉑常見(jiàn)的毒性之一表現(xiàn)為化療期間以及化療結(jié)束后出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)損害[3-5]，對(duì)許多腫瘤患者的日常生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[6]。目前神經(jīng)傳導(dǎo)檢查(nerve conduction studies, NCS)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于評(píng)價(jià)糖尿病的周?chē)窠?jīng)損害[7]，但針對(duì)于該腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度用于評(píng)價(jià)慢性?shī)W沙利鉑誘導(dǎo)性周?chē)窠?jīng)病(oxaliplatin-induced peripheral neuropathy, OXLIPN)的相關(guān)報(bào)道較少。本研究對(duì)比化療前后胃腸道腫瘤患者的腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查結(jié)果，客觀評(píng)估化療患者神經(jīng)功能，對(duì)慢性O(shè)XLIPN的診斷提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇 2017年6月至2018年5月就診于大連市第三人民醫(yī)院的經(jīng)病理證實(shí)為消化道惡性腫瘤并且計(jì)劃實(shí)施XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)[8]方案治療的患者，每周期應(yīng)用維生素B族營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)。肝腎功能正常，預(yù)計(jì)生存期>1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往糖尿病、周?chē)窠?jīng)病、酗酒、導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病的其他病因。本研究通過(guò)大連市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者均自愿加入并簽署知情同意書(shū)。計(jì)劃入組40例，其中3例更改化療方案，3例中途退出，2例死亡。共計(jì)32例患者最終完成研究，男14例，女18例，年齡(56.20±10.09)歲。

1.2 腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查方法

對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，分別于化療前及化療6周期結(jié)束后半年進(jìn)行腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查，記錄峰峰值波幅(amplitude of sensory nerve action potential，a-SNAP)、傳導(dǎo)速度(sensory conduction velocity,SCV)，同時(shí)對(duì)所有患者化療前后進(jìn)行總神經(jīng)病評(píng)分量表臨床版(clinical version of the total neuropathy score,TNSc)評(píng)估。

檢測(cè)設(shè)備：選用丹麥Alpine肌電圖/誘發(fā)電位儀。在正式試驗(yàn)前，對(duì)其進(jìn)行校準(zhǔn)，保證結(jié)果可靠性及準(zhǔn)確性。受試者仰臥位，盡量保持身體放松，其中記錄電極位于外踝處，刺激電極位于小腿中下1/3處，接地電極位于記錄電極與刺激電極之間。電極安放前進(jìn)行皮膚清潔，本研究對(duì)所有患者采用95%酒精進(jìn)行電極放置位置的皮膚脫脂。接通電極，反復(fù)多次疊加，記錄引出的波形。檢測(cè)指標(biāo)分析：測(cè)試波形中出現(xiàn)的負(fù)向波即為腓腸神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)波形，記錄峰峰值波幅(a-SNAP)、傳導(dǎo)速度(SCV)。為保證結(jié)果準(zhǔn)確性，本研究入組所有患者化療前后腓腸神經(jīng)神經(jīng)傳導(dǎo)檢查由同一名神經(jīng)電生理醫(yī)師完成，所有患者量表評(píng)分由同一名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 神經(jīng)傳導(dǎo)檢查結(jié)果

對(duì)比同一患者化療前后腓腸神經(jīng) a-SNAP 下降率的百分比，再按下降比率將患者分為3組，第1組腓腸神經(jīng) a-SNAP下降為 70%以?xún)?nèi)，共11例(34%)；第2組：腓腸神經(jīng) a-SNAP 下降為70%～90%，共13例(41%)；第3組：腓腸神經(jīng) a-SNAP 下降為 90%以上，共8例(25%)，其中第2組比例最高。見(jiàn)表1。本組中1例患者化療前與化療后左側(cè)腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度的檢查結(jié)果見(jiàn)圖1。3組患者化療結(jié)束半年后均出現(xiàn)腓腸神經(jīng)a-SNAP 減低，SCV減慢，與化療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。見(jiàn)表1。

表1 化療前及化療結(jié)束半年神經(jīng)傳導(dǎo)檢查結(jié)果比較

圖1 患者，男，52歲，Ⅲ期胃癌?；熐芭c化療后半年左側(cè)腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查結(jié)果Fig 1 Male, 52-year old, the picture showed results of left sural nerve conduction velocity before chemotherapy and six months after chemotherapy

2.2 TNSc評(píng)估結(jié)果

化療前入組患者TNSc評(píng)分在0～3分，主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)癥狀(便秘、腹瀉等)和腱反射減退?；熃Y(jié)束后再次對(duì)患者進(jìn)行TNSc量表評(píng)估，評(píng)分在2～13分，主要是感覺(jué)癥狀(28/32)，針刺覺(jué)減退(28/32)，腱反射減弱或消失(18/32)，自主神經(jīng)癥狀(22/32)，振動(dòng)覺(jué)減退(10/32)，以上評(píng)分較化療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。運(yùn)動(dòng)癥狀和肌力較化療前無(wú)變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 化療前與化療結(jié)束后半年TNSc 評(píng)分情況

1) 與化療前相比，P<0.05

3 討 論

研究顯示，鉑類(lèi)化療藥物的第三代衍生物——奧沙利鉑沒(méi)有像其他鉑類(lèi)化合物同等程度劑量限制性的骨髓毒性和腎毒性，因此目前臨床將奧沙利鉑主要應(yīng)用在結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療或轉(zhuǎn)移后的一線化療。但也有研究報(bào)道奧沙利鉑會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生很明顯的周?chē)窠?jīng)毒性[9]，其神經(jīng)毒性分為兩類(lèi)，一類(lèi)是急性神經(jīng)毒性，通常在給藥后1～2天出現(xiàn)四肢感覺(jué)異常，發(fā)生率為65%～98%左右，主要表現(xiàn)為四肢末梢麻木、可伴有蟻?zhàn)吒?、異物感及針刺感，部分患者?huì)出現(xiàn)痛性痙攣，嚴(yán)重患者在遇冷刺激時(shí)會(huì)出現(xiàn)咽喉部感覺(jué)麻木甚至急性喉頭痙攣，此類(lèi)癥狀一旦持續(xù)存在并加重，會(huì)危及腫瘤患者生命。但通常在治療間歇期這類(lèi)癥狀會(huì)減輕，時(shí)間一般不超過(guò)1周[10-11]。另一類(lèi)是慢性神經(jīng)毒性，研究表明，這種患者通常會(huì)出現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性、感覺(jué)性周?chē)窠?jīng)病，在化療結(jié)束后約有50%～80%患者發(fā)生慢性O(shè)XLIPN，影響患者的生活質(zhì)量[12-13]。慢性積累性神經(jīng)毒性的發(fā)生與藥物累積劑量呈密切相關(guān)性，與急性神經(jīng)毒性不同的是此類(lèi)癥狀不受冷刺激觸發(fā)影響但是恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，部分患者在停藥后可逐漸恢復(fù)，少部分患者感覺(jué)異常癥狀會(huì)持續(xù)存在。奧沙利鉑慢性O(shè)XLIPN是一種主要累及患者肢體感覺(jué)神經(jīng)出現(xiàn)軸索性損害的周?chē)窠?jīng)病，主要臨床表現(xiàn)為四肢末端長(zhǎng)度依賴(lài)性感覺(jué)異常[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性O(shè)XLIPN主要表現(xiàn)為自足起始的手足末梢麻木，病情呈進(jìn)展性，麻木同時(shí)逐漸向近端進(jìn)展。神經(jīng)系統(tǒng)查體發(fā)現(xiàn)四肢末梢感覺(jué)減退或異常，嚴(yán)重者可伴有腱反射減弱?；熀蠡颊叱霈F(xiàn)的口干以及排汗排便異常等自主神經(jīng)功能障礙也應(yīng)屬于慢性O(shè)XLIPN[15]。

依據(jù)神經(jīng)解剖原理和神經(jīng)電生理特征，神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查應(yīng)運(yùn)而生，是一項(xiàng)針對(duì)周?chē)窠?jīng)功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估和分析的檢查[16]，該檢查由于其獨(dú)有的無(wú)創(chuàng)性、結(jié)果可靠性及數(shù)據(jù)量化性等優(yōu)點(diǎn)在臨床廣泛應(yīng)用，為臨床感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、神經(jīng)根病、肌肉病變以及其他原因(包括藥物性、中毒性等)所導(dǎo)致的周?chē)窠?jīng)損害等疾病的診斷提供了可靠客觀性的依據(jù)，同時(shí)也為周?chē)窠?jīng)疾病病情變化提供客觀指標(biāo)，是任何其他檢查不可取代的[17]。神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查目前是公認(rèn)的糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)診斷最敏感的檢測(cè)手段，其中傳導(dǎo)速度反映髓鞘功能，波幅反映軸索情況，同時(shí)由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)代償能力強(qiáng)，所以在周?chē)窠?jīng)病變(peripheral neuropathy，PN)早期感覺(jué)神經(jīng)損害較運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害出現(xiàn)的早且明顯[18]。有研究表明，PN最初表現(xiàn)為下肢感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改變，相比之下，下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及上肢感覺(jué)神經(jīng)變化不明顯[19]，因此腓腸神經(jīng)作為下肢感覺(jué)神經(jīng)，其a-SNAP及SCV變化在疾病早期較敏感，可以作為本研究觀察指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)比化療前的雙側(cè)腓腸神經(jīng)a-SNAP，化療后波幅明顯降低。按照同一患者化療前后同一下肢腓腸神經(jīng) a-SNAP 波幅下降率的百分比將患者分為3組，第1組腓腸神經(jīng) a-SNAP下降為 70%以?xún)?nèi)，占總?cè)藬?shù)34%；第2組腓腸神經(jīng) a-SNAP下降為，占總?cè)藬?shù)41%；第3組腓腸神經(jīng) a-SNAP下降為腓腸神經(jīng)a-SNAP下降為90%以上，占總?cè)藬?shù)25%。由此可見(jiàn)化療后多數(shù)患者腓腸神經(jīng)a-SNAP下降為70%～90%。相比之下，化療后腓腸神經(jīng)a-SNAP下降較SCV變化更明顯，說(shuō)明OXLIPN對(duì)周?chē)窠?jīng)以軸索損害為主。在TNSc評(píng)分方面，化療前腫瘤患者出現(xiàn)一些諸如便秘、腹瀉、盜汗等自主神經(jīng)癥狀和腱反射減退，評(píng)分在0～3分。在化療結(jié)束后再次對(duì)患者進(jìn)行TNSc量表評(píng)估，評(píng)分在2～13分，出現(xiàn)最多的癥狀集中在感覺(jué)癥狀(28/32)、針刺覺(jué)減退(28/32)及自主神經(jīng)癥狀(22/32)。而化療前后患者運(yùn)動(dòng)癥狀和肌力變化不明顯。以上兩種方法均說(shuō)明化療后患者出現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)損害，但腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度可以確切評(píng)價(jià)化療后神經(jīng)損傷程度，為早期慢性O(shè)XLIPN提供客觀依據(jù)，具有臨床意義。

綜上所述，奧沙利鉑可導(dǎo)致慢性周?chē)窠?jīng)損害，腓腸神經(jīng)周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度檢查可以在腫瘤患者尚未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀前就能幫助臨床篩查出外周神經(jīng)的損害，相對(duì)于臨床神經(jīng)量表評(píng)估能夠更早期更確切地量化評(píng)價(jià)奧沙利鉑周?chē)窠?jīng)毒性，為臨床周?chē)窠?jīng)毒性預(yù)防及治療指導(dǎo)用藥，值得臨床推廣。