范為群 邵布勒 羅文良 余運賢

頸動脈硬化與頸動脈斑塊形成是常見的血管壁病變，表現(xiàn)為血管壁增厚、硬化及重構(gòu)，可明顯增加心肌梗死、冠心病、缺血性腦卒中的發(fā)生風險。研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈內(nèi)中膜厚度每增加0.1mm，卒中與心肌梗死的發(fā)生風險均增加10%以上[1]。既往發(fā)現(xiàn)的頸動脈斑塊及頸動脈硬化的危險因素包括高齡、男性、肥胖、吸煙、高血壓、體力活動過少、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平較高等[2-4]。目前國內(nèi)針對頸動脈斑塊及硬化的預測模型報道較少，其中多數(shù)研究針對高危人群，且樣本量相對較小，缺乏內(nèi)部驗證與模型校準度的評價。本研究旨在通過分析較大樣本體檢人群數(shù)據(jù)，建立頸動脈斑塊與頸動脈硬化的預測模型，并對模型進行內(nèi)部驗證與校準度的評價，探討其預測效能，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年3月至2018年12月于杭州市五云山醫(yī)院進行體檢者8 308例，其中男5 951例，女 2 357 例；年齡 17～96（57.38±16.73）歲。根據(jù)是否有頸動脈斑塊，將研究對象分為兩組：無頸動脈斑塊組5 899例，有頸動脈斑塊組2 409例。納入標準：資料完整并完成了頸動脈彩色多普勒超聲檢查。排除標準：惡性腫瘤；結(jié)締組織系統(tǒng)疾病；血液系統(tǒng)疾??；自身免疫系統(tǒng)疾病；骨質(zhì)疏松；嚴重的肝腎損害；精神障礙患者。本研究獲得杭州市五云山醫(yī)院倫理委員會批準，研究對象在參與研究前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 頸動脈粥樣硬化和頸動脈斑塊的診斷標準 應用美國GE LOGIQ E9和意大利百勝MyLabClassC彩色多普勒超聲診斷儀進行頸動脈內(nèi)-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）檢測，測量部位于頸總動脈壺腹部膨大前0.5～1.0cm處，以兩側(cè)頸動脈IMT最大值作為評價頸動脈粥樣硬化程度的指標。根據(jù)《超聲診斷學》（第3版）診斷標準，頸動脈內(nèi)膜正常為IMT＜1.0mm；頸動脈粥樣硬化為頸動脈內(nèi)膜局限性增厚（1.0mm≤IMT＜1.5mm）；動脈硬化斑塊為IMT≥1.5mmol/L，或大于周圍正常IMT值至少0.5mm/50%且凸向管腔的局部結(jié)構(gòu)變化。

1.2.2 收集資料 （1）一般資料：包括性別、年齡、既往病史（高血壓病、2型糖尿?。┑葍?nèi)容。（2）生理測量數(shù)據(jù)：包括體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、收縮壓、舒張壓等項目。（3）實驗室生化檢測數(shù)據(jù)：包括血紅蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、空腹血糖、甘油三酯、血清總膽固醇、尿酸、LDL-C及高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。（4）動脈超聲檢測數(shù)據(jù)：頸動脈內(nèi)膜中層厚度檢測。

1.2.3 預測模型變量篩選、建模與驗證 在8 308例研究對象中，以是否為頸動脈斑塊或頸動脈硬化為結(jié)局，將既往文獻報道與結(jié)局相關的危險因素（男性、高齡、高血壓病、高LDL-C、高空腹血糖、高GTT、低膽紅素）[2-4]，及兩組之間存在統(tǒng)計學差異的變量作為自變量納入預測模型。采用簡單隨機抽樣法，抽取70%的樣本作為建模組，利用篩選后的變量對頸動脈斑塊或頸動脈硬化預測模型進行建模，將剩余30%的樣本作為驗證組對預測模型進行驗證。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SAS 9.2統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（IQR）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以頸動脈斑塊或頸動脈硬化為結(jié)局，將與結(jié)局相關的變量納入logistic回歸模型，采用逐步回歸法篩選變量，變量進入與保留在模型的顯著性水平界值均為0.10，通過模型篩選出與結(jié)局相關的危險因素。采用logistic回歸模型，根據(jù)篩選出的變量建立預測模型并繪制ROC曲線，評估頸動脈斑塊或頸動脈硬化預測模型的診斷效能，在建模組中根據(jù)約登指數(shù)最大值確定診斷的最佳切點值，并使用該切點值評價驗證組預測模型的診斷效能，分別采用ROC曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度、準確率及校準曲線對模型進行評價。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組對象一般資料比較 見表1。

表1 兩組對象一般資料比較

由表1可見，與無頸動脈斑塊組相比，有頸動脈斑塊組男性比例更高，患高血壓病與2型糖尿病的比例也更高，且年齡較大；此外，有頸動脈斑塊組人群的BMI、收縮壓、堿性磷酸酶、空腹血糖、尿酸、HDL-C更高，而舒張壓、血紅蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、間接膽紅素、甘油三酯、總膽固醇、LDL-C水平更低，差異均有統(tǒng)計學意義（均 P＜0.05）。

2.2 頸動脈斑塊、頸動脈硬化預測模型最終納入變量 見表 2、3。

表2 頸動脈斑塊預測模型最終納入變量

表3 頸動脈硬化預測模型最終納入變量

由表2可見，頸動脈斑塊預測模型最終納入了9個自變量，其中較大的年齡、高血壓病、高收縮壓、高空腹血糖、高水平GGT為頸動脈斑塊發(fā)生的危險因素，女性、高舒張壓和高直接膽紅素為其保護因素（均P＜0.05）。頸動脈硬化結(jié)果與頸動脈斑塊結(jié)果相似（表3）。

2.3 頸動脈斑塊、頸動脈硬化預測模型AUC 見圖1、圖2。

圖1 頸動脈斑塊預測模型AUC

圖2 頸動脈硬化預測模型AUC

如圖1所示，頸動脈斑塊預測模型建模組與驗證組AUC均達到0.88以上。如圖2所示，頸動脈硬化預測模型建模組與驗證組AUC均達0.89以上。

2.4 預測模型約登指數(shù)最大值及對應切點值的靈敏度、特異度及準確率 見表4。

頸動脈斑塊與頸動脈硬化預測模型建模組的最大約登指數(shù)分別為0.61和0.65。不論在建模組還是在驗證組，預測模型的靈敏度與特異度均達到或接近0.8，且準確率均達到80%以上。

2.5 頸動脈斑塊、頸動脈硬化預測模型校準曲線 見圖3-4。

表4 預測模型約登指數(shù)最大值及對應切點值的靈敏度、特異度及準確率

圖3 頸動脈斑塊預測模型校準曲線[灰色虛線（對角線）代表完全校準，黑色實線為預測模型校準曲線，灰色區(qū)域為其95%可信區(qū)間]

圖4 頸動脈硬化預測模型校準曲線[灰色虛線（對角線）代表完全校準，黑色實線為預測模型校準曲線，灰色區(qū)域為其95%可信區(qū)間]

由圖3-4可見，頸動脈斑塊預測模型與頸動脈硬化預測模型的校準曲線與對角線（完全校準）均較為接近，說明模型具有良好的校準度。

3 討論

本研究通過對參與健康體檢的人群數(shù)據(jù)進行分析，建立了頸動脈斑塊與頸動脈硬化的有效預測模型。通過模型的內(nèi)部驗證，提示該模型具有較高的靈敏度與特異度，并且具有較高的校準度。

本研究發(fā)現(xiàn)高齡、高血壓病、高收縮壓、高空腹血糖、高LDL-C、高GGT、低直接膽紅素水平是頸動脈斑塊與頸動脈硬化的危險因素。既往研究表明收縮壓的升高會導致血液動力學的改變，高水平的血壓長期沖擊血管內(nèi)壁會導致內(nèi)壁增厚、脂質(zhì)沉積，降低血管的彈性，從而促進血管粥樣硬化、斑塊的形成[5]。已知LDL-C是動脈粥樣硬化的一個重要的危險因素，LDL-C可通過血管內(nèi)皮進入血管壁內(nèi)，氧化型的LDL-C可經(jīng)吞噬細胞的吞噬成為泡沫細胞，從而參與動脈粥樣硬化的形成[6]。既往有不少研究報道了高水平空腹血糖對頸動脈硬化及斑塊形成具有促進作用[7-8]。王琪等[9]的研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖升高僅增加男性頸動脈硬化的風險，而這一現(xiàn)象在女性中不存在。我們的研究發(fā)現(xiàn)，不管是在男性還是女性中，空腹血糖升高均會增加頸動脈斑塊與頸動脈硬化的發(fā)生風險。有學者利用隨訪長達17年的隊列研究發(fā)現(xiàn)高水平GGT是心血管相關死亡的獨立危險因素，隨后也有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)GGT的升高會增加頸動脈硬化與斑塊的發(fā)生風險[10-12]。我們的研究同樣驗證GGT會增加頸動脈斑塊與頸動脈硬化的發(fā)生風險。既往研究發(fā)現(xiàn)膽紅素具有抗氧化作用，能夠抑制氧化型LDL-C的形成，促進脂質(zhì)溶解，從而緩解頸動脈硬化和頸動脈斑塊的形成[13]。本研究結(jié)果顯示高水平血清直接膽紅素為頸動脈硬化和頸動脈斑塊形成的保護因素，與既往的研究相一致。

值得注意的是，有頸動脈斑塊組與無頸動脈斑塊組相比HDL-C更高，這可能是由于頸動脈斑塊組人群的年齡較大造成的，且與既往國內(nèi)外的研究報道相一致[14-16]。當模型中同時納入收縮壓跟舒張壓時，較高的收縮壓是頸動脈斑塊與頸動脈硬化的危險因素，但較高水平的舒張壓卻是保護因素。由于模型中納入了收縮壓，因此高舒張壓即代表更低的脈壓差，已知頸動脈硬化及頸動脈斑塊患者的動脈順應性相對健康人群會更低，故表現(xiàn)為較高的脈壓差。

童璐莎等[17]利用杭州2個社區(qū)的卒中篩查數(shù)據(jù)，建立了頸動脈斑塊/內(nèi)膜增厚的預測模型，其最佳模型的AUC為0.804，對應的靈敏度與特異度分別為0.713、0.757。鐘金鵬[18]利用247例健康體檢人群，基于實驗室指標建立了頸動脈硬化的預測模型，其模型AUC為0.814。王琪等[9]采用巢式病例對照研究設計，分別建立了男性、女性頸動脈硬化的預測模型，預測模型的AUC分別為0.835、0.809。一個良好的預測模型需要同時具有較高的區(qū)分度與校準度，區(qū)分度指能夠把發(fā)病風險高、低不同的人群正確區(qū)分開來，評價模型區(qū)分度的較為常用的指標即模型的AUC，這也是既往研究主要報道的指標。相對于模型的區(qū)分度，模型的校準度則較少被報道。校準度是評價一個預測模型預測某個個體發(fā)生結(jié)局事件概率準確性的重要指標，反映了預測風險與實際風險的一致程度。一個預測模型可以有很高的區(qū)分度，但卻可能存在較差的校準度。因此在建立預測模型時，需要同時評價模型的這兩個指標以全面評估模型的優(yōu)劣。上述既往研究只評價了模型區(qū)分度的指標（即AUC），但均未評價預測模型的校準度。本研究所建立的頸動脈硬化預測模型AUC在建模組和驗證組分別為0.908 8、0.897 3，頸動脈斑塊預測模型AUC在建模組和驗證組分別為0.887 7、0.885 4，且預測模型準確率均高達80%以上，同時預測模型校準曲線也提示該預測模型具有較好的校準度（圖3）。因此，本研究所建立的頸動脈硬化與頸動脈斑塊預測模型優(yōu)于既往研究所報道的模型，對于該地區(qū)健康體檢人群具有較好的預測效能。

綜上所述，本研究建立了預測效能較高的頸動脈斑塊與頸動脈硬化的預測模型，且模型具有良好的區(qū)分度與校準度。預測模型所納入的變量均為常規(guī)檢查指標，這可在較大程度上方便醫(yī)務工作者和個人進行疾病風險的預測。同時，本研究也存在一些不足，首先本研究未采集吸煙、飲酒、飲食和遺傳等與頸動脈硬化、斑塊形成密切相關的信息，增加這部分信息可能會使模型的預測效能得到進一步提升，此外本研究所建立的預測模型尚未進行外部驗證，故外推至其他人群前還有待進一步的驗證。