秦學(xué)潛，吳鋼

作者單位：1上海市寶山區(qū)仁和醫(yī)院肝膽外科，上海200431；2復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院肝膽外科，上海200040

內(nèi)窺鏡下逆行胰膽管造影術(shù)（Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography，ERCP）經(jīng)過(guò)30多年的不斷發(fā)展和完善，已成為治療肝膽胰疾病不可缺少的重要手段，它彌補(bǔ)了傳統(tǒng)手術(shù)中的不足，不僅

有直觀的診斷效能，還具有操作時(shí)間短、創(chuàng)傷小等傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)所不可比擬的優(yōu)越性。但無(wú)論是診斷性還是治療性ERCP均是微創(chuàng)或有創(chuàng)性技術(shù)，其并發(fā)癥的發(fā)生在一定程度上是難以避免的，ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥及胰腺炎（Post-ERCP Pancreatitis，PEP）是常見(jiàn)的并發(fā)癥[1-2]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，無(wú)相關(guān)危險(xiǎn)因素的病人其PEP發(fā)生率為1.3%～5.4%，而有相關(guān)危險(xiǎn)因素的發(fā)生率為9.1%～33.0%[3]。因此，對(duì)可能造成ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥及PEP的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究具有積極的臨床意義。ERCP術(shù)中各種操作均可對(duì)胰腺產(chǎn)生影響繼而導(dǎo)致高淀粉酶血癥及PEP的發(fā)生，其中，對(duì)胰腺的導(dǎo)絲置入中導(dǎo)絲進(jìn)入胰管仍是較為常見(jiàn)的情況[4-5]。本研究首次分析了導(dǎo)絲進(jìn)入胰管次數(shù)及其在胰管中留置時(shí)間與病人高淀粉酶血癥發(fā)生率之間的相關(guān)性，并希望基于此分析結(jié)果提出高淀粉酶血癥及PEP的有效預(yù)防措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月至2017年12月231例在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院及其仁和醫(yī)院（華山北院寶山分院）行ERCP病人的臨床資料，所有病人均為膽管相關(guān)疾病操作病例，其中膽管結(jié)石病人209例，膽管惡性狹窄20例，膽管良性狹窄2例。所有病人均無(wú)術(shù)前淀粉酶升高及既往PEP病史，術(shù)中均未出現(xiàn)胰管顯影并未放置胰管支架，且術(shù)后均未預(yù)防性使用抑制胰酶及非甾體類藥物。

1.2 方法 本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。所有入選病人均簽署ERCP手術(shù)知情同意書(shū)，告知ERCP所獲得的益處和風(fēng)險(xiǎn)。ERCP術(shù)前10 min肌內(nèi)注射地西泮5～10 mg、哌替啶50 mg，術(shù)中行密切觀察，反復(fù)嘗試直至導(dǎo)絲順利置入膽管，隨后根據(jù)病人疾病情況選擇乳頭括約肌切開(kāi)、氣囊擴(kuò)張、取石、支架或鼻膽管置入等相應(yīng)治療。比較病人術(shù)后血淀粉酶較正常值升高倍數(shù)與導(dǎo)絲進(jìn)入胰管次數(shù)及胰管內(nèi)留置時(shí)間的關(guān)系，并分析病人年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等個(gè)體因素及術(shù)中插管時(shí)間，乳頭肌切開(kāi)，鼻膽管留置，導(dǎo)絲進(jìn)入胰管情況等操作因素對(duì)高淀粉酶血癥發(fā)生率的影響。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后查血淀粉酶高于正常高值3倍但無(wú)明顯腹痛癥狀。PEP診斷采用Cotton標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后血淀粉酶高于正常高值3倍以上，且合并劇烈腹痛、惡心、嘔吐等癥狀超過(guò)24 h，即診斷為急性胰腺炎[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)用表示，不同導(dǎo)絲進(jìn)入胰管次數(shù)及不同導(dǎo)絲留置胰管時(shí)間組間ERCP前后淀粉酶升高倍數(shù)比較用單因素方差分析，高淀粉酶血癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素分析用χ2檢驗(yàn)，并納入多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究的病人中出現(xiàn)高淀粉酶血癥共102例，發(fā)生率為44.1%。其中31例診斷為PEP，PEP發(fā)生率為13.4%，所有病人均經(jīng)過(guò)禁食、抗感染、抑制胰酶藥物使用等治療后康復(fù)出院。

2.1 ERCP后血淀粉酶升高倍數(shù)與導(dǎo)絲進(jìn)入胰管次數(shù)及胰管內(nèi)留置時(shí)間的關(guān)系 231例病人中有112例導(dǎo)絲進(jìn)入胰管。導(dǎo)絲進(jìn)入胰管次數(shù)不同，ERCP后血淀粉酶較正常高值的升高倍數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），導(dǎo)絲進(jìn)入胰管超過(guò)2次后病人的術(shù)后淀粉酶顯著升高，見(jiàn)表1。但研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)絲在胰管留置不同時(shí)間組間其淀粉酶較正常高值升高倍數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表1 內(nèi)窺鏡下逆行胰膽管造影術(shù)治療膽管疾病不同導(dǎo)絲進(jìn)入胰管次數(shù)組間的淀粉酶較正常高值升高倍數(shù)比較

表2 內(nèi)窺鏡下逆行胰膽管造影術(shù)治療膽管疾病不同導(dǎo)絲留置胰管時(shí)間組間的淀粉酶較正常高值升高倍數(shù)比較

2.2 ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素分析 我們將所有231個(gè)病例根據(jù)是否出現(xiàn)高淀粉酶血癥分為兩組，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析來(lái)判斷哪些臨床操作因素與其發(fā)生存在相關(guān)性。結(jié)果顯示，單因素分析發(fā)現(xiàn)導(dǎo)絲進(jìn)入胰管超過(guò)2次，術(shù)后未行鼻膽管或膽管支架引流與高淀粉酶血癥的發(fā)生相關(guān)。而年齡、性別、BMI、是否為膽管結(jié)石病例、是否行乳頭肌切開(kāi)或擴(kuò)張、插管時(shí)間以及導(dǎo)絲留置胰管時(shí)間均與其發(fā)生無(wú)相關(guān)性。多因素分析發(fā)現(xiàn)導(dǎo)絲進(jìn)入胰管超過(guò)2次，術(shù)后未行鼻膽管或膽管支架引流均是ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

3 討論

隨著ERCP在臨床上的廣泛應(yīng)用，其并發(fā)癥是臨床醫(yī)生關(guān)注的一個(gè)重要課題，尤其是ERCP術(shù)后出現(xiàn)PEP及高淀粉酶血癥，往往增加了病人的痛苦、住院天數(shù)及費(fèi)用，有時(shí)甚至危及病人的生命。目前，ERCP術(shù)后PEP和高淀粉酶血癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，導(dǎo)致ERCP后并發(fā)高淀粉酶血癥和PEP的危險(xiǎn)因素有多種，主要包括病人因素和操作因素兩個(gè)方面[7-8]，其中病人因素包括Oddi括約肌功能障礙和多次發(fā)作的胰腺炎病史等。操作因素的影響更為直接，主要包括困難插管、胰腺實(shí)質(zhì)顯影、乳頭肌切開(kāi)、擴(kuò)張以及治療過(guò)程中器材造成的損傷等。操作因素造成術(shù)后高淀粉酶血癥及PEP的機(jī)制主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：（1）導(dǎo)絲及器械對(duì)胰管及胰腺實(shí)質(zhì)造成的機(jī)械性損傷；（2）造影劑或消化液逆流入胰管造成的化學(xué)性損傷；（3）術(shù)后括約肌痙攣、乳頭水腫導(dǎo)致胰管內(nèi)壓力升高及胰液排泌引流障礙造成的功能性損傷。其中膽管插管過(guò)程中導(dǎo)絲造成的機(jī)械性損傷是最為常見(jiàn)的原因之一。

表3 內(nèi)窺鏡下逆行胰膽管造影術(shù)治療膽管疾病病人231例術(shù)后高淀粉酶血癥相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素及多因素分析

導(dǎo)絲引導(dǎo)下選擇性膽管插管技術(shù)是ERCP治療膽管疾病過(guò)程中的技術(shù)難點(diǎn)，而由于解剖變異、結(jié)石嵌頓、乳頭狹窄和腫瘤侵襲等諸多原因，導(dǎo)致一些病人行ERCP時(shí)選擇性插管失敗，在部分困難插管病例中，導(dǎo)絲反而容易進(jìn)入胰管。導(dǎo)絲進(jìn)入胰管的過(guò)程中，首先會(huì)對(duì)胰管Oddi括約肌造成擴(kuò)張和摩擦，其造成的術(shù)后括約肌痙攣和乳頭水腫使胰液引流受阻，是術(shù)后高淀粉酶血癥及PEP發(fā)生的主要原因，此外導(dǎo)絲剛進(jìn)入胰管時(shí)術(shù)者往往難以判斷導(dǎo)絲的位置，需使導(dǎo)絲在胰管內(nèi)深入一段距離后觀察X線透視下導(dǎo)絲的走行方向了解導(dǎo)絲是否進(jìn)入胰管，并退出導(dǎo)絲再次嘗試膽管插管，導(dǎo)絲在胰管內(nèi)深入的過(guò)程中，會(huì)對(duì)胰管壁的腺上皮細(xì)胞造成摩擦和損傷，并引起術(shù)后胰腺的急性炎癥反應(yīng)。再者導(dǎo)絲插入胰管過(guò)程中反復(fù)擴(kuò)張胰管括約肌會(huì)造成括約肌的一過(guò)性松弛，導(dǎo)致之后膽管造影時(shí)造影劑逆流入胰管的可能性大增，而胰管顯影可導(dǎo)致胰管上皮和腺細(xì)胞的化學(xué)性損傷，這種損傷使細(xì)胞膜或細(xì)胞與細(xì)胞間緊密連接破壞，從而使胰管內(nèi)容物返流至胰腺實(shí)質(zhì)中并出現(xiàn)急性胰腺炎[9-10]。為了避免這一高淀粉酶血癥高危因素的影響，本研究中我們將胰管顯影的病人排除在外。

在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)絲進(jìn)入胰管的次數(shù)與術(shù)后血淀粉酶升高倍數(shù)成正比，這是由于每次導(dǎo)絲進(jìn)入胰管的過(guò)程均會(huì)對(duì)Oddi括約肌及胰管上皮造成刺激，隨著進(jìn)入胰管次數(shù)的增加，其影響也會(huì)相應(yīng)累加，因此導(dǎo)絲多次進(jìn)入胰管的病人其術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生率也相應(yīng)升高。而另一方面，本研究中術(shù)后淀粉酶的升高水平與導(dǎo)絲滯留胰管時(shí)間并無(wú)相關(guān)性，這可能是由于導(dǎo)絲位于胰管中時(shí)其處于一個(gè)相對(duì)靜止的狀態(tài)，對(duì)胰管括約肌及胰管上皮均無(wú)法產(chǎn)生進(jìn)一步的刺激，因此并不會(huì)進(jìn)一步增加高淀粉酶血癥的危險(xiǎn)性。

根據(jù)本研究結(jié)果，對(duì)于膽管選擇性插管困難的病人，ERCP術(shù)中盡量避免導(dǎo)絲多次進(jìn)入胰管是預(yù)防術(shù)后高淀粉酶血癥及PEP的關(guān)鍵。而由于導(dǎo)絲留置胰管時(shí)間與術(shù)后淀粉酶升高無(wú)關(guān)，因此我們建議導(dǎo)絲進(jìn)入胰管后，可保留胰管內(nèi)的導(dǎo)絲并盡早采用雙導(dǎo)絲插管法。雙導(dǎo)絲插管法一方面使留置的導(dǎo)絲可以取直膽管的軸線，導(dǎo)絲更易進(jìn)入膽管；另一方面導(dǎo)絲留置胰管對(duì)再次插管的方向起到指引作用，也可以防止導(dǎo)絲再次進(jìn)入胰管。從而有效避免了盲目嘗試中導(dǎo)絲多次進(jìn)入胰管造成的損傷。

出于避免各種PEP預(yù)防措施對(duì)研究結(jié)果的影響，本研究中所有病人均未行胰管支架放置和預(yù)防性使用非甾體類藥物。有研究發(fā)現(xiàn)胰管支架可使胰液引流通暢，降低胰管壓力，減少酶與底物的反應(yīng)，對(duì)PEP有預(yù)防的作用[11-12]。結(jié)合本研究的結(jié)論，既然胰管支架置入過(guò)程中長(zhǎng)時(shí)間留置胰管的導(dǎo)絲并不增加術(shù)后高淀粉酶血癥的危險(xiǎn)性，對(duì)于困難插管、導(dǎo)絲反復(fù)進(jìn)入胰管的病人，留置胰管支架不失為避免PEP的有效手段，其預(yù)防的有效性有待我們進(jìn)一步深入研究[13-14]。

此外本研究中我們通過(guò)單因素和多因素分析都發(fā)現(xiàn)鼻膽管引流和膽道支架是術(shù)后高淀粉酶血癥的保護(hù)因素，這是由于鼻膽管/膽道支架引流能減輕乳頭水腫造成的共同通道壓力升高，使膽管通暢，避免膽汁反流入胰管，從而間接地有利于胰液的引流[15-16]。這也與絕大多數(shù)研究結(jié)論相符合。

綜上所述，我們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)絲多次進(jìn)入胰管是術(shù)后淀粉酶升高的危險(xiǎn)因素，而導(dǎo)絲胰管內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間留置并不增加術(shù)后高淀粉酶血癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此我們建議對(duì)于導(dǎo)絲易反復(fù)進(jìn)入胰管的病人可早期采取雙導(dǎo)絲法插管并留置胰管支架以降低ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥和PEP的發(fā)生概率。