劉振興 高 翔 張 震 魏建昌

（1.武安市中醫(yī)院，河北武安 056300；2.山西省臨縣人民醫(yī)院，山西呂梁 033200）

我國(guó)的惡性腫瘤患者中比例較高的是原發(fā)性肝癌，該類患者中大多數(shù)未能在患病早期到院就診，發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于中晚期，目前經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是最常用的治療方案[1]。肝癌TACE術(shù)使用的化療藥物中比較常用的包括蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類及鉑類等。肝癌細(xì)胞中耐藥基因表達(dá)水平較高，造成常規(guī)藥物治療對(duì)肝癌患者的療效一般。雷替曲塞是新型的胸腺苷酸合成酶抑制劑，對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡起誘導(dǎo)作用[2]。雷替曲塞優(yōu)勢(shì)在于半衰期可長(zhǎng)達(dá)198h，已在臨床治療晚期實(shí)體腫瘤中廣泛應(yīng)用[3]。本文旨在回顧性分析連續(xù)單用雷替曲塞或表柔比星TACE治療原發(fā)性肝癌的2組病例其多項(xiàng)指標(biāo)變化情況，探索雷替曲塞在原發(fā)性肝癌TACE術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取武安市中醫(yī)院2017年1月至2018年12月收治的118例行TACE治療的原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組及常規(guī)組。采用雷替曲塞的共計(jì)48例；采用表柔比星的共計(jì)70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[4]中相關(guān)診斷；肝功能Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)；心臟、肺、肝等重要臟器功能正常；參與研究前未接受雷替曲塞或表柔比星全身化療以及TACE手術(shù)治療；TACE術(shù)中均單獨(dú)采用化療藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他惡性腫瘤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；心、肺、肝等臟器功能嚴(yán)重衰退；具有凝血功能障礙；肝功能Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)；研究經(jīng)武安市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者簽署知情同意書后進(jìn)行。2組患者均完成1次TACE治療，比較2組患者年齡性別等一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

（1）TACE治療方法

所有患者采取仰臥體位，均進(jìn)行常規(guī)消毒、鋪巾等操作，實(shí)施局部麻醉后，以皮股動(dòng)脈作為穿刺點(diǎn)，方法為改良Seldinger法，采用導(dǎo)絲將5 F導(dǎo)管引導(dǎo)至腹腔干，通過肝總動(dòng)脈造影明確病灶位置、大小、數(shù)量等情況。若患者未發(fā)現(xiàn)腫瘤血供來源或染色缺損時(shí)，插入插管在腸系膜上動(dòng)脈等位置仔細(xì)尋找。A組患者按3 mg/m2用量給予雷替曲塞以及碘油化療栓塞治療；B組按40 mg/m2用量給予表柔比星以及碘油化療栓塞治療；2組患者的碘油用量限制在20 mL以下。術(shù)后對(duì)所有患者的動(dòng)脈穿刺點(diǎn)采取加壓包扎處理，8 h內(nèi)下肢嚴(yán)格制動(dòng)并臥床1 d；嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征、穿刺點(diǎn)滲血以及右足背動(dòng)脈搏動(dòng)情況。術(shù)后按常規(guī)方式進(jìn)行對(duì)癥支持治療；嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者惡心嘔吐、發(fā)熱等不良反應(yīng)情況，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)及時(shí)采取有效措施處理。患者每次介入治療前均采用上腹部增強(qiáng)CT、MR進(jìn)行檢查并根據(jù)結(jié)果評(píng)估療效，治療間隔4～6周。

（2）療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

術(shù)后30 d左右2組患者接受上腹部CT、MRI檢查，參照改良的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）[5]對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估。共包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）4種。完全緩解指動(dòng)脈增強(qiáng)期所有目標(biāo)病變均消失，PR指動(dòng)脈期強(qiáng)化的病灶直徑總和縮小30%以上，若直徑總和增加20%以上則為PD，若未滿足PR、PD條件的則為SD。根據(jù)CR+PR計(jì)算有效率（RR），疾病控制率（DCR）根據(jù)CR+PR+SD計(jì)算。術(shù)后患者的血液不良反應(yīng)、肝腎功能損害采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究院常見不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）V4.0[6]進(jìn)行評(píng)估。本項(xiàng)研究主要觀察指標(biāo)為無進(jìn)展生存期（PFS），其次是術(shù)后1個(gè)月的療效及不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將研究數(shù)據(jù)錄入SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用（±s）計(jì)量資料，利用t檢驗(yàn)組間比較；以百分比（%）對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行表示，采用χ2檢驗(yàn)比較差異。2組患者的生存期采用Kaplan-Meier法分析并進(jìn)行生存率曲線的Log-Rank檢驗(yàn)，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較2組臨床療效

2組患者均未出現(xiàn)完全緩解情況，研究組的RR、DC分別為37.50%、87.50%。常規(guī)組上述指標(biāo)分別為25.71%、80.00%。經(jīng)比較2組RR、DCR差異不明顯，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 比較2組患者TACE術(shù)后療效[例（%）]

2.2 不良反應(yīng)

比較2組不良反應(yīng)情況，2組患者均為1～2級(jí)不良反應(yīng)，例如骨髓抑制、惡心嘔吐、發(fā)熱等，可耐受。骨髓抑制主要表現(xiàn)包括白細(xì)胞及紅細(xì)胞含量降低等。2組間不良反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 比較2組患者TACE術(shù)后不良反應(yīng)[例（%）]

2.3 PFS

A組平均PFS、中位PFS（mPFS）均遠(yuǎn)高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。

3 討論

臨床惡性腫瘤中肝癌屬于多見類型，該疾病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)排名第五，致死率穩(wěn)居第三[7]。TACE是臨床治療中晚期肝癌的常用方式之一，但治療過程中的藥物并無統(tǒng)一選擇標(biāo)準(zhǔn)。其中最常用的藥物是蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類、鉑類等。阿霉素、表柔比星是蒽環(huán)類化療藥物中典型代表，多以單藥或聯(lián)用方式參與治療，長(zhǎng)期使用會(huì)增加患者痛苦[8]。由此研究效果更為顯著的TACE治療藥物是目前腫瘤介入的研究重點(diǎn)。新型的細(xì)胞毒藥物雷替曲塞是喹啉類葉酸類似物之一，對(duì)胸腺嘧啶合成酶具有抑制效果[9]。雷替曲塞主要通過促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的葉酸基聚谷氨酸合成酶快速代謝，產(chǎn)生一系列抑制作用更強(qiáng)的多聚谷氨酸類化合物，達(dá)到抑制細(xì)胞DNA合成進(jìn)而抗腫瘤的目的。

國(guó)內(nèi)外針對(duì)肝癌采用雷替曲塞TACE治療效果均有報(bào)道，現(xiàn)有文獻(xiàn)證實(shí)，應(yīng)用雷替曲塞安全性較高的方式為經(jīng)動(dòng)脈灌注，并且具有高療效、不良反應(yīng)低等特點(diǎn)[10]。本項(xiàng)研究結(jié)果表明，研究組患者中18例出現(xiàn)PR，僅6例出現(xiàn)PD，經(jīng)計(jì)算RR為37.50%，DCR為87.50%；常規(guī)組的RR、DCR分別為25.71%，80.00%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。導(dǎo)致該結(jié)果的原因分析如下：患者術(shù)后1個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)估，可能化療藥物效用并未全部發(fā)揮，該藥物的效果是長(zhǎng)期的，以栓塞效果進(jìn)行評(píng)估導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差；栓塞不徹底導(dǎo)致化療藥物未能在局部長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮效果；患者對(duì)化療藥物的敏感性存在一定差異。

比較2組不良反應(yīng)情況，發(fā)現(xiàn)2組多為骨髓抑制、惡心嘔吐、發(fā)熱等輕度不良反應(yīng)（P＞0.05），2組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但研究組的血小板下降、肝區(qū)疼痛、轉(zhuǎn)氨酶升高情況遠(yuǎn)優(yōu)于常規(guī)組。2組均出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，可能是栓塞材料、栓塞劑用量、栓塞程度因素影響導(dǎo) 致。

本項(xiàng)研究的2組mPFS分別為181 d、71 d，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。周麗[11]針對(duì)雷替曲塞TACE治療的mPFS進(jìn)行研究后得出的mPFS為10.3個(gè)月，與本文結(jié)果存在較大差距，可能是入組患者質(zhì)量及治療方案差異導(dǎo)致的偏差，該學(xué)者研究中的研究組mPFS相對(duì)于常規(guī)組仍具有明顯差異，患者的PFS得到明顯延長(zhǎng)。導(dǎo)致該結(jié)果的原因可能是雖然藥物均作用于細(xì)胞DNA，但雷替曲塞的血漿半衰期為189 h，遠(yuǎn)高于表柔比星，故而具有更明顯優(yōu)勢(shì)。經(jīng)TACE治療后可長(zhǎng)時(shí)間維持有效血藥濃度，達(dá)到有效抑制、殺死腫瘤細(xì)胞的目的[12]。本研究中2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但心臟功能異常的患者采用雷替曲塞具有更顯著效果。

綜上所述，雷替曲塞單藥TACE治療原發(fā)性肝癌相比于表柔比星等傳統(tǒng)藥物，在持續(xù)治療效果及不良反應(yīng)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，提高患者的生存獲益。應(yīng)擴(kuò)大樣本量針對(duì)雷替曲塞單藥方案在原發(fā)性肝癌介入治療中的療效、安全性進(jìn)行進(jìn)一步探索。