陳麗華，龐曉軍

（1） 欽州市第二人民醫(yī)院婦科；2） 藥學(xué)科，廣西欽州 535000）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent abortion，RSA） 指同異性伴侶連續(xù)發(fā)生三次及三次以上的自然流產(chǎn)[1]。美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)RSA 的標(biāo)準(zhǔn)是，連續(xù)兩次，或兩次以上妊娠失敗，即可認(rèn)定為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[2]。目前，學(xué)術(shù)界絕大部分專家認(rèn)為，連續(xù)發(fā)生兩次流產(chǎn)的正常育齡婦女，必須引其重視，并予以綜合性的評(píng)估。RSA 的流行病學(xué)提出，自然流產(chǎn)多發(fā)生在妊娠8 周以前，絕大部分發(fā)生在12 周以內(nèi)，約占80.7%，少數(shù)發(fā)生在12 周以后，約占19.3%[3]。目前，自然流產(chǎn)發(fā)生的危險(xiǎn)，隨著妊娠丟失次數(shù)的增加而增加，第1 次妊娠流產(chǎn)的危險(xiǎn)性11%～13%，既往一次自然流產(chǎn)者，第2 次妊娠流產(chǎn)的危險(xiǎn)性達(dá)13%～24%；既往有兩次自然流產(chǎn)史者，第3 次妊娠流產(chǎn)的危險(xiǎn)性30%；既往有三次自然流產(chǎn)史，第4 次妊娠流產(chǎn)的危險(xiǎn)性達(dá)40%，并且自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)性隨著女性的年齡增加而增加[4]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因極為復(fù)雜，目前臨床醫(yī)學(xué)認(rèn)為內(nèi)分泌因素與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有著密切的關(guān)聯(lián)性，通過明確婦科內(nèi)分泌疾病與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)性，能夠進(jìn)一步對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的防治提供更多有價(jià)值的理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年2月至2018年2月欽州市第二人民醫(yī)院婦科就診的反復(fù)自然流產(chǎn)患者62例，作為研究對(duì)象（A 組），患者年齡23～40 歲，平均（27.3±1.1） 歲，自然流產(chǎn)3～7 次，平均（3.13±1.34） 次，月經(jīng)周期28～32 d，平均（29.13±1.82） d。另外，選取同期在我院接受體檢健康，且妊娠正常的婦女62例，作為對(duì)照（B 組） 患者年齡22～41 歲，平均（27.2±1.4） 歲，月經(jīng)周期28～32 d，平均（29.13±1.82） d。再選取同期該院有健康分娩史的62例婦女為對(duì)照（C 組），患者年齡23～41 歲，平均（27.8±1.5） 歲，月經(jīng)周期28～32 d，平均（29.12±1.62） d，均為首次妊娠即足月分娩者，進(jìn)行Th1/Th2 指標(biāo)水平檢測(cè)與比較；所有入選患者均接受內(nèi)分泌水平檢查，患者一般資料比較，無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1） 研究組入選患者為連續(xù)自然流產(chǎn)3～7 次，無死胎、死產(chǎn)及活產(chǎn)史[5]；（2） 所有入選者均屬于遺傳無關(guān)的漢族女性；（3） 所有入選患者及家屬均知情同意，并簽下知情同意書確認(rèn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1） 遺傳、感染、生殖器官解剖異常及自身免疫性疾病等；（2） 子宮內(nèi)膜因素（內(nèi)膜薄，宮腔積液）；胚胎質(zhì)量的因素（年紀(jì)大，染色體異常），男方因素（基因缺陷，染色體異常）子宮腺肌癥導(dǎo)致的胚胎排異，巧克力囊腫導(dǎo)致的卵子質(zhì)量低下等；（3） 原發(fā)性糖尿病、高血壓與家族性高血脂癥。

1.2 方法

所有入選對(duì)象均于月經(jīng)走后的第2 日，空腹12 h 以上，抽取患者靜脈血備用，采用化學(xué)發(fā)光免疫檢測(cè)分析，購自美國貝克曼庫爾特有限公司，產(chǎn)品型號(hào)： 960Abbott 全自動(dòng)免疫分析儀ARCHITECT i2000sr 系統(tǒng)。檢測(cè)婦女性激素中卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、催乳激素（PRL） 的六項(xiàng)指標(biāo)是否正常。Th1/Th2 指標(biāo)，其中部分血液指標(biāo)進(jìn)行離心處理，注入試管等待凝固，3500r/min，離心10 min，單獨(dú)的將血清分離出來，-70℃保存等待檢測(cè)。取上清液進(jìn)行血清Th1/Th2指標(biāo)的檢測(cè)，檢測(cè)指標(biāo)為IFN-γ、IL-13 及TGF-β1，其檢測(cè)試劑盒為ELISA 試劑盒。

1.3 觀察與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

兩組婦女經(jīng)檢查后的內(nèi)分泌水平統(tǒng)計(jì)，計(jì)算兩組婦女內(nèi)分沁異常發(fā)生率，正常血清指標(biāo)的合格標(biāo)準(zhǔn)：泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、催乳激素（PRL）。不在正常血清指標(biāo)的合格標(biāo)準(zhǔn)以內(nèi)，即可認(rèn)定為內(nèi)分泌異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 軟件核對(duì)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用n（%） 表示，χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

A、B 兩組婦女內(nèi)分沁異常發(fā)生率比較來看，A 組FSH（9.84%）、LH（4.92%）、E2（3.28%）、P（3.28%）、T（9.84%）、PRL（13.11%）、異常發(fā)生率（44.26%） 顯著高于B 組FSH（3.28%）、LH（0%）、E2（0%）、P（0%）T（0%）、PRL（0%）、異常發(fā)生率（3.28%），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

A、C 兩組的血 清IFN-γ 及IL-13 比較情況來看，A 組均高于C 組，而TGF-β1，A 組則明顯低于對(duì)照C 組，且A 組中不同流產(chǎn)孕周、流產(chǎn)次數(shù)者上述血液指標(biāo)水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 A、B 兩組婦女內(nèi)分沁異常發(fā)生率比較［n（%）］Tab.1 Comparisons of abnormal incidences of intraperitoneum between the two groups ［n（%）］

表2 A、C 兩組Th1/Th2 指標(biāo)比較（）Tab.2 Comparisons of Th1/Th2 between the two groups AC （）

表2 A、C 兩組Th1/Th2 指標(biāo)比較（）Tab.2 Comparisons of Th1/Th2 between the two groups AC （）

與C 組比較，*P ＜0.05。

3 討論

流產(chǎn)是指胎兒在存活前的自然流產(chǎn)，發(fā)生率為15%～20%[6]。復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（RSA） 或習(xí)慣性流產(chǎn)是指妊娠20 周前反復(fù)發(fā)生3 次或3 次以上流產(chǎn)，是人類早期妊娠最常見的并發(fā)癥[7-10]。各種病因反復(fù)流產(chǎn)的原因有解剖、遺傳學(xué)、內(nèi)分泌、免疫學(xué)和感染性。其中內(nèi)分泌異?？赡苁嵌嗄衣殉簿C合征、高催乳素血癥、黃體期缺陷、甲狀腺功能不全、糖尿病或高雄激素血癥導(dǎo)致的反復(fù)妊娠丟失[10-14]。臨床大量研究認(rèn)為，RSA 患者與內(nèi)分泌紊亂呈現(xiàn)正相關(guān)，根據(jù)各種內(nèi)分泌異常情況來看，RSA 患者的內(nèi)分泌紊亂，可能導(dǎo)致胎兒自然死亡。內(nèi)分泌因素在反復(fù)自然流產(chǎn)中的作用是有爭(zhēng)議的[15]。糖尿病和甲狀腺疾病不代表復(fù)發(fā)性妊娠損失的重要危險(xiǎn)因素。黃體期缺損一直受到質(zhì)疑，因?yàn)闆]有準(zhǔn)確的診斷方法，也沒有令人信服的證據(jù)表明通過治療進(jìn)行了矯正。黃體是一種特殊的內(nèi)分泌腺，功能多樣，對(duì)所有哺乳動(dòng)物的繁殖都很重要[16]。關(guān)于人類的黃體功能以及黃體功能缺陷如何影響生殖，存在著許多爭(zhēng)議。分歧的原因是缺乏準(zhǔn)確的診斷和控制性研究，以確定在治療女性生殖問題時(shí)，黃體期缺陷的糾正是否值得。來自輔助生殖技術(shù)項(xiàng)目的供卵受體模型顯示，黃體功能可以被雌激素和黃體酮替代。類固醇刺激子宮接受胚胎植入的機(jī)制尚不清楚[1，17]。子宮內(nèi)膜產(chǎn)生的幾種蛋白質(zhì)是子宮接受性的候選標(biāo)記物。為了將這些標(biāo)記物與隨后的妊娠結(jié)局聯(lián)系起來，還需要做進(jìn)一步的工作。子宮容受性的無創(chuàng)標(biāo)記物是子宮內(nèi)膜的超聲評(píng)價(jià)。相關(guān)研究認(rèn)為[18]，盡管內(nèi)分泌檢測(cè)的敏感性很高（100%），但其特異性很低（僅20%至60%），因此，還需要通過大量臨床驗(yàn)證RSA 患者與內(nèi)分泌的相關(guān)性。于此之外排除以上其他的因素，單純激素問題來講，其實(shí)激素問題也是優(yōu)化患者卵子質(zhì)量的重要因素之一[19-21]。激素水平好是胚胎質(zhì)量好的一個(gè)表現(xiàn)。同時(shí)激素水平好，也提示著卵巢功能好，子宮內(nèi)膜的容受性也是增強(qiáng)的。年輕女性卵子對(duì)一些男性輕微的精子老化導(dǎo)致的生物信息的缺失也具有有一定的修復(fù)作用。另外，Th1/Th2 指標(biāo)指則是臨床中對(duì)于免疫狀態(tài)具有較高檢測(cè)價(jià)值的另一類指標(biāo)，而IFN-γ 及IL-13 及TGF-β1 作為具有代表性的指標(biāo)，其在患者的血清中普遍呈現(xiàn)出異常，是對(duì)其波動(dòng)方向及程度的研究卻相對(duì)不足，從這個(gè)角度來看復(fù)發(fā)性流產(chǎn)類患者進(jìn)行Th1/Th2 指標(biāo)的變化研究空間較大，需引起重視。

本次研究結(jié)果顯示，兩組婦女內(nèi)分泌異常發(fā)生率比較來看，A 組FSH（9.84%）、LH（4.92%）、E2（3.28%）、P（3.28%）、T（9.84%）、PRL（13.11%）、異常發(fā)生率（44.26%） 顯著高于B 組FSH（3.28%）、LH（0%）、E2（0%）、P（0%）

T（0%）、PRL（0%）、異常發(fā)生率（3.28%），組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察A 組與對(duì)照C 組比較，A 組則明顯低于對(duì)照C 組，且A 組中不同流產(chǎn)孕周、流產(chǎn)次數(shù)者上述血液指標(biāo)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。通過兩組數(shù)據(jù)研究表明，婦科內(nèi)分泌疾病與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)存在正相關(guān)性，正常健康的產(chǎn)婦組除FSH 發(fā)生異常以外，其余內(nèi)分泌指標(biāo)均未見異常，而A 組內(nèi)分泌中的FSH 異常發(fā)生率高于B 組，且其余內(nèi)分泌檢查指標(biāo)均見異常者。

在對(duì)Th1/Th2 指標(biāo)變化情況進(jìn)行研究及分析，并與欽州市第二人民醫(yī)院有分娩史的健康同期婦女進(jìn)行比較，結(jié)果顯示在A 組的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的Th1/Th2 指標(biāo)均呈現(xiàn)異常的情況，多數(shù)免疫指標(biāo)呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，使機(jī)體一些免疫指標(biāo)處于應(yīng)激性抑制狀態(tài)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)不同的流產(chǎn)次數(shù)和流產(chǎn)孕周對(duì)Th1/Th2 指標(biāo)水平的差異也較大，所以對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者需要進(jìn)行免疫干預(yù)的必要。

綜上所述，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的婦女六項(xiàng)內(nèi)分泌指標(biāo)均存在異常，且占比較高的集中在FSH、T、PRL，通過研究數(shù)據(jù)表明，婦科內(nèi)分泌疾病與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可能存在相關(guān)性。Th1/Th2 指標(biāo)呈現(xiàn)異常的狀態(tài)，與流產(chǎn)孕周及流產(chǎn)次數(shù)有相關(guān)。