李嘉欣 殷松樓 殷寒秋

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見(jiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病，除了可造成疼痛和關(guān)節(jié)畸形等關(guān)節(jié)癥狀外，還會(huì)出現(xiàn)許多關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，其中肺部并發(fā)癥是RA關(guān)節(jié)外常見(jiàn)的表現(xiàn)之一, 以間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)最常見(jiàn)。據(jù)Castelino等[1]的研究顯示RA患者繼發(fā)ILD的發(fā)生率為20%～30%。RA-ILD的診斷方法主要是依據(jù)胸部高分辨CT(HRCT)，但對(duì)于早期因無(wú)明顯臨床癥狀、體征而經(jīng)常被忽略，隨著病情的發(fā)展晚期可出現(xiàn)肺纖維化，預(yù)后極差，可因呼吸衰竭而死亡。因此，RA-ILD的早期診斷對(duì)改善預(yù)后尤為重要。

C反應(yīng)蛋白(CRP)、白蛋白(ALB)水平、凝血指標(biāo)及以中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率(NLR)為代表的多種復(fù)合炎性指標(biāo)水平可綜合反映機(jī)體全身性慢性炎癥狀態(tài)。NLR已被認(rèn)為在多種疾病中可以有效地評(píng)估疾病的預(yù)后，也可反映系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病的疾病活動(dòng)及炎癥負(fù)擔(dān)，如多發(fā)性肌炎/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥合并ILD等[2]。

文獻(xiàn)報(bào)道，RA患者的纖維蛋白原(FIB)水平明顯升高，ALB水平降低，證明了白蛋白纖維蛋白原比值(AFR)是RA患者疾病活動(dòng)度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3]。而AFR與RA患者繼發(fā)間質(zhì)性肺病的關(guān)系卻鮮有報(bào)道。本研究將通過(guò)分析RA-ILD 組、RA組中的AFR和CCP-Ab水平的不同，以探討ARF和CCP-Ab聯(lián)合檢測(cè)對(duì)RA-ILD診斷及病情評(píng)估中的意義。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：回顧性分析2015年1月～2018年12月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科首診住院的RA患者共216例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)或歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)2009年制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；ILD的診斷符合2011年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì) (ATS/ERS)提出的IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者年齡均≥18歲；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等其他全身性結(jié)締組織疾病及血液系統(tǒng)疾?。缓喜⑵渌尾考膊?，如肺部感染、慢性阻塞性肺部疾病、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等；排除由藥物、粉塵、吸入性有害物質(zhì)所致的肺間質(zhì)性疾??；存在慢性心臟、肝臟、腎功能不全者；排除各種急慢性感染、手術(shù)及外傷患者；排除腫瘤性疾病。

2.分組：根據(jù)IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為RA組(130例)和RA-ILD組(86例)。(1)HRCT評(píng)分：選取主動(dòng)脈弓上緣、隆突及膈肌上1cm 3個(gè)水平面，計(jì)算各個(gè)層面肺纖維化占相應(yīng)肺野面積的百分比，根據(jù)3個(gè)層面累計(jì)的病變范圍進(jìn)行評(píng)分。(2)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)累及范圍為0、1%～25%、26%～50%、51%～75%、>75%，分別對(duì)應(yīng)評(píng)分0、1、2、3和4分[4]。

結(jié) 果

1.RA組和RA-ILD組患者基本特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異：共收集RA患者216例，其中RA-ILD組86例，RA組130例。RA-ILD組患者咳嗽咳痰、活動(dòng)后氣短的發(fā)生高于 RA組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，RA-ILD組患者年齡高于RA組(P<0.05)。在合并ILD組中，NLR、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、FIB、CRP、RF及抗CCP抗體水平顯著高于RA組(P<0.05)。AFR、ALB水平明顯低于RA組(P<0.05)。兩組間ESR、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、補(bǔ)體(C3、C4)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

2.二元Logistics分析合并ILD的危險(xiǎn)因素：以是否合并ILD為因變量，將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6個(gè)可能影響因素納入二分類(lèi)Logistics分析中，分別為患者年齡、NLR、CRP、AFR、RF及CCP-Ab。年齡、AFR及CCP-Ab是RA患者合并ILD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

3.應(yīng)用ROC曲線評(píng)估AFR、CCP-Ab在ILD中的預(yù)測(cè)價(jià)值：采用ROC曲線評(píng)估AFR、CCP-Ab在RA-ILD診斷中的臨床價(jià)值。AFR、CCP-Ab的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.780和0.862，截?cái)嘀捣謩e為8.946和222.26，敏感度為86.1%和79.1%，特異性為69.2%和80.8%，詳見(jiàn)圖1、表3。

4.血清CCP-Ab、AFR聯(lián)合檢測(cè)在RA-ILD中的診斷價(jià)值：兩種指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)RA-ILD可見(jiàn)AFR與CCP-Ab聯(lián)合檢測(cè)的敏感度為69.8%，其特異性為93.1%，準(zhǔn)確度為83.8%，與單一CCP-Ab比較，特異性顯著升高，詳見(jiàn)表4。

表1 兩組患者的基本特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

表2 RA患者并發(fā)ILD的多因素回歸分析

圖1 AFR、CCP-Ab評(píng)估RA患者是否合并ILD的ROC曲線

表3 AFR、CCP-Ab ROC曲線下的面積及截?cái)嘀?/p>

表4 AFR和CCP-Ab聯(lián)合檢測(cè)RA-ILD

5.AFR、CCP-Ab與HRCT評(píng)分和DLCO的相關(guān)性：RA-ILD組患者入院均行HRCT及肺功能檢查。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清CCP-Ab與HRCT評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.410，P=0.000)，與DLCO呈負(fù)相關(guān)(r=-0.342，P=0.001)。AFR水平與HRCT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.477，P=0.000)，與DLCO呈較弱正相關(guān)(r=0.287，P=0.007)，詳見(jiàn)表5。

討 論

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種常見(jiàn)的自身免疫性疾病，不僅引起關(guān)節(jié)滑膜炎，關(guān)節(jié)疼痛，還會(huì)導(dǎo)致許多關(guān)節(jié)外表現(xiàn)和并發(fā)癥，以ILD最為常見(jiàn)。RA-ILD的機(jī)制目前仍然不清。RA疾病本身也是纖維化肺病發(fā)展的危險(xiǎn)因素，慢性免疫的激活和炎癥亦可促進(jìn)異常的纖維增生[5]。一些研究表明，RA-ILD發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括患者年齡較大、男性、吸煙、長(zhǎng)期慢性病程、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)升高和CCP-Ab高水平[6,7]。本研究結(jié)果顯示年齡、低水平的AFR、CCP-Ab高水平是ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表5 RA-ILD患者AFR、CCP-Ab與HRCT評(píng)分及DLCO的相關(guān)性

凝血系統(tǒng)參與各種纖維化疾病，包括特發(fā)性肺纖維化和系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的間質(zhì)性肺纖維化。凝血級(jí)聯(lián)的激活是組織損傷后最早的事件之一，包括肺損傷及纖維化[8,9]。由肝臟合成的纖維蛋白原是一種主要的血漿蛋白質(zhì)，作為凝血因子直接參與凝血過(guò)程。循環(huán)纖維蛋白原在凝血酶的介導(dǎo)下可轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，促進(jìn)血小板聚集，是內(nèi)皮細(xì)胞的有效激活劑，充當(dāng)炎性細(xì)胞的化學(xué)引誘物，并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)肺間質(zhì)纖維化的進(jìn)展[10,11]。有文獻(xiàn)報(bào)道pSS繼發(fā)ILD的患者FIB水平較無(wú)ILD的pSS患者顯著升高，表明其可作為臨床判斷pSS繼發(fā)ILD患者的病情診斷的非特異性炎性指標(biāo)[12]。當(dāng)患者機(jī)體存在慢性炎癥時(shí)，白蛋白減少而纖維蛋白原升高，然而，當(dāng)患者營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，白蛋白和纖維蛋白原水平均會(huì)下降[13]。因此，AFR可能與單一白蛋白或纖維蛋白原比較，能更穩(wěn)定的預(yù)測(cè)疾病活動(dòng)。已發(fā)現(xiàn)AFR與RA患者的疾病活動(dòng)DAS28評(píng)分有關(guān)[3]。AFR可作為一種新的炎癥標(biāo)志物用于監(jiān)測(cè)RA患者的疾病活動(dòng)。此外，一些研究表明AFR在肺癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病及心血管疾病的預(yù)后評(píng)估中有重要意義[14,15]。本研究發(fā)現(xiàn)RA-ILD組患者AFR水平較RA組明顯降低(P<0.05)，Logistic分析顯示其為RA-ILD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。86例合并ILD的患者ARF水平與HRCT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.477，P=0.000)，與DLCO呈較弱正相關(guān)(r=0.287，P=0.007)，說(shuō)明其與ILD的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

大量臨床研究報(bào)道顯示RA患者肺部纖維化與CCP-Ab密切相關(guān)，在RA-ILD患者肺泡灌洗液及血清中發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體[16,17]。本研究結(jié)果顯示，合并ILD組患者CCP-Ab水平顯著高于RA組，其與HRCT評(píng)分呈中度正相關(guān)，與LDCO呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)CCP-Ab與ILD病情嚴(yán)重程度相關(guān)。

本研究結(jié)果示，CCP-Ab和AFR聯(lián)合檢測(cè)特異性與單一CCP-Ab比較，敏感度雖然不及單一CCP-Ab檢測(cè)水平(69.8% vs 79.1%)，但特異性顯著升高(93.1% vs 80.8%)。兩種指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)降低了單一抗體檢測(cè)的誤診率。AFR測(cè)定方便簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)，易于檢驗(yàn)，是一種效價(jià)比較高的血清學(xué)指標(biāo)，對(duì)RA-ILD 早期診斷和病情評(píng)估有較高價(jià)值。

綜上所述，患者年齡大、CCP-Ab水平高、AFR水平低的RA患者更需警惕間質(zhì)性肺病的存在，盡早行胸部HRCT和肺功能檢查，早期干預(yù)治療，控制疾病的發(fā)展，改善預(yù)后。本研究是一項(xiàng)回顧性研究，研究樣本量較小，仍需多中心、擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)AFR和CCP-Ab在ILD中的臨床價(jià)值。