魏 肖 于紅剛

目前在癌癥死亡人數(shù)排名中胃癌處于第2位，是世界第4大常見的癌癥，胃腺癌則是所有胃癌中占比最高的類型[1]。很多胃癌患者的早期癥狀不顯著亦不典型，在出現(xiàn)明顯臨床癥狀時已經(jīng)處于癌癥的中晚期乃至發(fā)生了腫瘤的器官轉(zhuǎn)移。而胃癌的轉(zhuǎn)移性傳播是致命的，會導(dǎo)致占位效應(yīng)以及內(nèi)環(huán)境的失衡，嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量，在過去的幾十年中，初診胃癌即有腫瘤轉(zhuǎn)移的患者比例增至40%以上[2,3]。而肝臟是胃癌轉(zhuǎn)移的第一好發(fā)部位，胃癌患者的肝轉(zhuǎn)移率可達(dá)13.5%，遠(yuǎn)高于肺轉(zhuǎn)移率及骨轉(zhuǎn)移率[4～6]。本研究分析了SEER數(shù)據(jù)庫2011～2015年共11485例胃癌患者，旨在探討胃癌肝轉(zhuǎn)移的影響因素及預(yù)后分析，為臨床診療胃癌肝轉(zhuǎn)移及其預(yù)防提供理論支持。

對象與方法

1.研究對象：SEER數(shù)據(jù)庫全稱美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫，詳細(xì)記錄了美國部分地區(qū)自1973年以來上百萬例患者的各種臨床相關(guān)信息，且從2010年起，該數(shù)據(jù)庫開放了患者的肝臟、肺、骨和腦的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移信息。本研究中病例的納入標(biāo)準(zhǔn)為：①病理診斷為胃腺癌，且為初次診斷;②診斷年齡≥20歲；③確診年份為2011～2015年；④病理資料及預(yù)后信息完整。除外標(biāo)準(zhǔn)為：①合并其他器官原發(fā)癌；②1個月內(nèi)死亡。

2.研究方法：為了解胃腺癌肝轉(zhuǎn)移的影響因素，需要進(jìn)行分析的臨床特征有：診斷年齡、種族、性別、原發(fā)部位(其中NOS指未作說明)、組織學(xué)分級、腫瘤分期(AJCC第7版)。分析肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后情況時，將原發(fā)灶手術(shù)、淋巴結(jié)清掃、其他器官轉(zhuǎn)移情況等信息也進(jìn)行分析處理。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：通過Excel軟件對數(shù)據(jù)資料進(jìn)行整理，再通過SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移與否，將病例分為肝轉(zhuǎn)移組和非肝轉(zhuǎn)移組。分析影響胃腺癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的臨床病理因素，采用χ2檢驗(yàn)比較兩組之間的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對于結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素，代入二元邏輯回歸模型中進(jìn)行分析，得出影響肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨(dú)立危險因素。預(yù)后分析中，通過Kaplan-Meier法得出生存曲線，系數(shù)間差異應(yīng)用Logrank檢驗(yàn)計(jì)算。對于連續(xù)性變量(年齡)的檢驗(yàn)，應(yīng)用X-tile軟件獲得最佳截?cái)嘀岛笤龠M(jìn)行分析。將進(jìn)行單一因素分析累積的變量通過COX比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素分析，從而產(chǎn)生影響胃腺癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立因素,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.胃腺癌肝轉(zhuǎn)移的影響因素分析：χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，在肝轉(zhuǎn)移組和非肝轉(zhuǎn)移組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素包括：種族(χ2=609.155，P=0.000)、性別(χ2=79.705，P=0.000)、原發(fā)部位(χ2=112.306，P=0.000)、組織學(xué)分級(χ2=110.457，P=0.000)、T分期(χ2=87.319，P=0.000)、N分期(χ2=55.926，P=0.000)，見表1；將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素代入二元邏輯回歸模型中分析顯示(表2)，種族、性別、原發(fā)部位、組織學(xué)分級、T分期、N分期分別為胃腺癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨(dú)立影響因素。

表1 胃腺癌肝轉(zhuǎn)移與臨床病理因素的關(guān)系[n(%)]

表2 胃腺癌肝轉(zhuǎn)移的二元邏輯回歸分析

2.胃腺癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后分析：1937例胃腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間為23個月，1年生存率為74.6%，3年生存率為28.3%。各臨床病理因素的單因素生存分析結(jié)果顯示，診斷年齡(χ2=20.292，P=0.000;最佳截?cái)嘀禐?5)、種族(χ2=15.639，P=0.000)、性別(χ2=6.694，P=0.000)、原發(fā)部位(χ2=102.097，P=0.000)、組織學(xué)分級(χ2=337.247，P=0.000)、T分期(χ2=72.237，P=0.016)、N分期(χ2=76.590，P=0.000)、原發(fā)灶手術(shù)(χ2=292.729，P=0.000)、淋巴結(jié)清掃數(shù)(χ2=57.330，P=0.000)對肝轉(zhuǎn)移患者生存情況有顯著影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)，各生存曲線見圖1。而其他器官轉(zhuǎn)移因素與預(yù)后無相關(guān)性。COX多因素分析顯示，診斷年齡、組織學(xué)分級、原發(fā)灶手術(shù)是胃腺癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(表4)。

討 論

肝臟是胃癌患者最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官，由于胃癌的高發(fā)生率，近年來關(guān)于胃癌肝轉(zhuǎn)移的研究較多，是國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)之一[7～9]。然而大部分研究的樣本量較少，少有大數(shù)據(jù)分析，本研究則應(yīng)用了SEER數(shù)據(jù)庫進(jìn)行回顧性分析，該數(shù)據(jù)庫基于種群水平且擁有較完善的信息。研究發(fā)現(xiàn)，16.9%的胃腺癌患者在初診時即伴有肝轉(zhuǎn)移，該數(shù)據(jù)比此前發(fā)表的研究稍高[10，11]。而影響肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨(dú)立危險因素較多，種族方面黑種人比其他人群更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，有研究表明，種族因素已明確為胃癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素[12]。性別上男性患者的數(shù)量卻遠(yuǎn)高于女性患者，結(jié)果則是女性發(fā)生胃腺癌肝轉(zhuǎn)移的概率更高，與另一項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)庫的研究結(jié)果有所不同，估計(jì)與排除了較多1個月內(nèi)死亡的患者有關(guān)[13]。男性由于酗酒和各種不良的生活習(xí)慣更容易發(fā)生包括肝癌在內(nèi)的肝臟疾病[14]。對于腫瘤的組織學(xué)分級，Ⅳ級患者(19.2%)的肝轉(zhuǎn)移比例明顯高于Ⅱ級患者(13.1%)和Ⅲ級患者(13.2%)。與Kerkar等[15]的研究結(jié)論不同，在較高的T分期及N分期患者中其肝轉(zhuǎn)移率反而較小，筆者認(rèn)為這可能是因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者的T分期及N分期為不太準(zhǔn)確的臨床分期。值得一提的是，原發(fā)部位為胃底的腺癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的概率遠(yuǎn)高于其他原發(fā)部位的胃癌，這可能與胃部及肝區(qū)血管或淋巴結(jié)分布有關(guān)，有待于進(jìn)一步研究。根據(jù)以上發(fā)現(xiàn)，筆者認(rèn)為醫(yī)生應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注那些種族為黑種人、組織學(xué)分級較高、原發(fā)部位為胃底的胃腺癌患者，他們可能具有更高的肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險，在病程中需要進(jìn)行MRI等進(jìn)一步檢查。

在胃腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后分析中，患者的整體遠(yuǎn)期生存情況欠佳，3年生存率僅為28.3%，與國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果類似[16,17]。單因素分析顯示，診斷年齡、性別、種族、組織學(xué)分級、T分期、N分期、原發(fā)灶手術(shù)、淋巴結(jié)清掃數(shù)均可對胃腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后產(chǎn)生顯著影響，但其他器官轉(zhuǎn)移與預(yù)后無關(guān)。其中筆者發(fā)現(xiàn)，較高的淋巴結(jié)清掃數(shù)對患者預(yù)后有正性影響。在一項(xiàng)為期15年的隨訪研究中，行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者相較行一般的淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者具有較低的局部復(fù)發(fā)率和疾病相關(guān)病死率[18]。另有研究證明，擴(kuò)大淋巴結(jié)切除術(shù)可以提高胃癌患者的生存率，并降低其出現(xiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥的概率[19]。目前對于淋巴結(jié)清掃術(shù)如何達(dá)到最佳效果仍存在爭議，仍需進(jìn)一步研究。

表3 胃腺癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的單因素分析

表4 胃腺癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的多元COX分析

COX多因素分析結(jié)果所顯示的影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素中，診斷年齡十分關(guān)鍵，它是影響患者機(jī)體狀況的重要因素，年輕患者狀態(tài)良好，大多可耐受高毒性的標(biāo)準(zhǔn)化化療及綜合治療，且對手術(shù)耐受性高，潛在并發(fā)癥少，而高齡患者則并不具備以上優(yōu)勢[20～22]。本研究通過X-tile分析得出評價年齡對胃腺癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后產(chǎn)生影響的最佳截?cái)嘀禐?5歲, 可為目前的臨床診療、預(yù)防和進(jìn)一步臨床研究提供參考。而組織學(xué)分級可大致反映出腫瘤的分化程度及惡性程度，組織學(xué)分級越高，則腫瘤惡性程度愈高，患者預(yù)后情況愈差，且組織學(xué)分級較低的患者進(jìn)行綜合治療時更可能改變胃癌的自然進(jìn)展進(jìn)而減少遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的發(fā)生。治療上，進(jìn)行原發(fā)灶手術(shù)可明顯改善胃腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后情況，一項(xiàng)包含677例患者的系統(tǒng)評價顯示，肝切除組患者的1年生存率、2年生存率、3年生存率(69%、40%、33%)比姑息治療組患者(27%、8%、4%)要高，且與姑息治療組比較，肝切除組患者在治療后1年(OR=0.17，P=0.000)及2年(OR=0.15，P=0.000)的病死率明顯降低[23]。另外，Qiu等[24]研究顯示，在胃癌患者中，已婚的患者其因腫瘤原因死亡的風(fēng)險明顯低于未婚患者，其配偶可能會鼓勵患者繼續(xù)治療并給予經(jīng)濟(jì)支持，因此結(jié)婚與否也可能是影響胃腺癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立因素之一。

由于筆者的研究是回顧性研究，且SEER數(shù)據(jù)庫的信息并不全面，使得研究存在一定的局限性。該數(shù)據(jù)庫中患者的腫瘤標(biāo)志物結(jié)果及放化療情況等并未詳細(xì)記錄，未能體現(xiàn)綜合治療對胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的影響，且隨訪時間不夠長，導(dǎo)致分析結(jié)果可能存在偏差，但總體來說，本研究仍可為臨床科研工作提供一定的參考價值。

圖1 胃腺癌肝轉(zhuǎn)移患者各臨床病理因素與預(yù)后的生存曲線圖A.診斷年齡；B.種族；C.性別；D.組織學(xué)分級；E.T分期；F.N分期；G.原發(fā)灶手術(shù)；H.淋巴結(jié)清掃數(shù)；I.腫瘤原發(fā)部位