徐保振 高玉偉 王興華 王靜 胡秀紅 崔紅蕊

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 石家莊 050031)

糖尿病腎病(DN)為2型糖尿病(T2DM)常見慢性并發(fā)癥之一，病變可累及全身，還能進(jìn)展為終末期腎病，嚴(yán)重影響患者生命健康〔1〕。既往臨床常使用降糖、降脂等對(duì)癥治療以緩解DN患者臨床癥狀，但對(duì)控制病情進(jìn)展效果不佳〔2〕。近年來，DN的發(fā)生機(jī)制受到學(xué)術(shù)界廣泛關(guān)注，現(xiàn)已證實(shí)DN的發(fā)生與多元醇代謝通路激活、糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)堆積、蛋白激酶(PK)C信號(hào)途徑活化等因素有關(guān)，故在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上應(yīng)聯(lián)合控制各通路或信號(hào)的活化，以延緩DN的進(jìn)展，改善患者預(yù)后〔3〕。依帕司他片為醛糖還原酶(AR)的特異性抑制劑，而AR為多元醇代謝通路中的限速酶，則依帕司他片可有效抑制多元醇通路，對(duì)減輕DN病情嚴(yán)重程度有利〔4〕。但依帕司他片多用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療中，在DN中鮮少使用。本研究旨在探討依帕司他片治療老年DN患者的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年2月至2017年6月河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院收治的104例老年DN患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕和Mogensen診斷分期標(biāo)準(zhǔn)中早期(Ⅲ期)DN診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕者；年齡65～75歲；簽署知情同意書且經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴心、肺等重要器官功能障礙者；相關(guān)治療禁忌者；合并原發(fā)性腎病、腎功能不全、尿路感染者；原發(fā)性高血壓者；伴惡性腫瘤者；依從性差者；隨訪期間失訪者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各52例。觀察組男32例，女20例；年齡66～73歲，平均(69.14±3.01)歲；T2DM病程7～12年，平均(9.14±1.94)年。對(duì)照組男34例，女18例；年齡65～72歲，平均(68.35±3.29)歲；T2DM病程7～12年，平均(8.92±1.81)年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 對(duì)照組給予糖尿病飲食，并口服阿卡波糖(生產(chǎn)企業(yè)：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：50 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：H20130034)治療，50 mg/次，3次/d；羥苯磺酸鈣膠囊(生產(chǎn)企業(yè)：上海朝暉藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.5 g，批準(zhǔn)文號(hào)：H20030088)治療，0.5 g/次，2次/d，口服。觀察組在上述基礎(chǔ)上予以依帕司他片(生產(chǎn)企業(yè)：北京優(yōu)你特藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：H20143229)治療，50 mg/次，3次/d，餐前口服。兩組均治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) ①治療前及治療后6個(gè)月糖代謝指標(biāo)：使用葡萄糖氧化酶法(試劑由上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司生產(chǎn))檢測(cè)兩組空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)水平，并采用免疫透射比濁法(試劑由瑞士羅氏公司生產(chǎn))檢測(cè)兩組糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。②治療前后腎功能指標(biāo)：使用速率免疫散射比濁法(試劑由德國杰特貝林公司生產(chǎn))檢測(cè)兩組尿白蛋白(Alb)水平，并利用全自動(dòng)生化分析儀(日立株式會(huì)社生產(chǎn)，型號(hào)：7600)計(jì)算兩組尿白蛋白排泄率(UAE)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA，試劑由武漢華美生物工程有限公司生產(chǎn))檢測(cè)兩組血清同型半胱氨酸(Hcy)、血清胱抑素(Cys)C水平。③治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)：使用ELISA(試劑由武漢華美生物工程有限公司生產(chǎn))檢測(cè)兩組白細(xì)胞介素(IL)-8、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1水平。④治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)：使用ELISA(試劑由深圳子科生物科技有限公司生產(chǎn))檢測(cè)活性氧(ROS)、晚期蛋白氧化產(chǎn)物(AOPPs)、總超氧化物歧化酶(TSOD)水平。⑤治療期間不良反應(yīng)：記錄兩組是否出現(xiàn)肝功能異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較 治療后6個(gè)月，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表1。

2.2兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療后6個(gè)月，兩組Alb、UAE、Hcy、CysC水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 治療后6個(gè)月，兩組IL-8、MCP-1、ICAM-1水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療后6個(gè)月，兩組ROS、AOPPs水平均較治療前顯著降低，TSOD水平較治療前顯著升高，且觀察組變化幅度顯著大于對(duì)照組(均P<0.05)，見表4。

表1 兩組治療前后FPG、2 h PG、HbA1c水平比較

與本組治療前比較：1)P<0.05；同下表

表2 兩組治療前后Alb、UAE、Hcy、CysC水平比較

表3 兩組治前后IL-8、MCP-1、ICAM-1水平比較

表4 兩組治療前后ROS、AOPPs、TSOD水平比較

2.5兩組治療期間不良反應(yīng)比較 兩組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，高血糖可刺激AR活性增強(qiáng)而產(chǎn)生大量山梨醇，大量聚集的山梨醇又能刺激果糖代謝，以促進(jìn)細(xì)胞因子表達(dá)，并增強(qiáng)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腎組織出現(xiàn)過氧化損傷，引起DN發(fā)生〔7〕。也有研究顯示，高血糖還能生成大量AGEs，促進(jìn)腎小球基底膜增厚；同時(shí)激活PKC通路產(chǎn)生大量ROS，而ROS能刺激足細(xì)胞凋亡，使足細(xì)胞從基膜脫落，進(jìn)而影響腎小球?yàn)V過作用，形成蛋白尿〔8〕。因此，老年T2DM患者在長期高血糖的影響下，可受到多種機(jī)制作用，造成腎臟損傷、腎功能減退〔9〕。臨床在治療DN時(shí)需嚴(yán)格控制機(jī)體血糖水平，同時(shí)還需減輕各種途徑造成的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低其對(duì)機(jī)體組織、血管造成的損傷。依帕司他片作為一種特異性AR抑制劑，在糖尿病性神經(jīng)病變中應(yīng)用較多，可通過減少山梨醇在神經(jīng)元內(nèi)聚集而達(dá)到減輕外周神經(jīng)病癥狀的目的，且藥物不良反應(yīng)較少，臨床使用價(jià)值較高〔10〕。雖然目前臨床尚未推薦將依帕司他片作為DN的常規(guī)治療方法，但已有學(xué)者指出，依帕司他片對(duì)早期DN有保護(hù)作用，可改善患者腎臟微循環(huán)，并抑制DN的發(fā)生發(fā)展，在DN治療中效果顯著〔11〕。

本研究結(jié)果顯示，給予依帕司他片+常規(guī)治療后氧化應(yīng)激指標(biāo)改善情況均優(yōu)于僅予以常規(guī)治療的效果。其中ROS可造成腎小球基底膜結(jié)構(gòu)及內(nèi)皮功能損傷；AOPPs水平則與機(jī)體氧化損傷程度一致；TSOD為抗氧化指標(biāo)，與機(jī)體抗氧化作用密切相關(guān)〔12〕。本研究結(jié)果表明，依帕司他片可發(fā)揮其抑制多元醇通路作用，使大量山梨醇導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕，而降低對(duì)腎臟的過氧化損傷。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，ROS不僅能造成過氧化損傷，還能激活級(jí)聯(lián)放大的炎癥反應(yīng)，引起促炎癥因子釋放，增加對(duì)機(jī)體炎癥刺激作用〔13〕。本研究結(jié)果也說明依帕司他片不僅能降低機(jī)體過氧化損傷，還能抑制炎癥反應(yīng)，減輕局部組織炎癥性損傷。另外，MCP-1能促進(jìn)纖維母細(xì)胞增殖，增加腎臟纖維化，而對(duì)基底膜形成破壞〔14〕。本研究結(jié)果也提示依帕司他片還能通過減少各刺激反應(yīng)，使腎臟損傷得以修復(fù)，利于改善患者腎功能。本研究結(jié)果也證實(shí)，觀察組治療后腎功能指標(biāo)均較治療前明顯降低，考慮與依帕司他片抑制AR活性，降低腎臟山梨醇水平和炎癥因子水平，使腎臟炎癥浸潤減輕，而促進(jìn)腎結(jié)構(gòu)及功能損傷修復(fù)有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后糖代謝指標(biāo)也較治療前顯著改善，分析其原因可能與依帕司他片能調(diào)節(jié)多元醇途徑，而解除高血糖造成的果糖代謝異常，并聯(lián)合常規(guī)治療中的降糖方案，使機(jī)體整體糖代謝改善有關(guān)。此外，本研究結(jié)果表明依帕司他片具有一定用藥安全性，對(duì)老年患者也適用，與臨床研究結(jié)果一致〔15〕。

綜上所述，依帕司他片可改善老年DN患者腎功能，也能減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)患者糖代謝功能恢復(fù)。