姚怡 趙艷蛟 凡馨 陳永法

中圖分類號(hào) R95 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）12-1414-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.12.02

摘 要 目的：為進(jìn)一步完善我國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理機(jī)構(gòu)設(shè)置提供借鑒。方法：系統(tǒng)介紹和分析美國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理機(jī)構(gòu)的設(shè)置情況、職能配置以及運(yùn)行機(jī)制，并為完善我國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理機(jī)構(gòu)設(shè)置提出建議。結(jié)果與結(jié)論：美國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理機(jī)構(gòu)包括2個(gè)層級(jí)：在FDA局長(zhǎng)辦公室層級(jí)，合規(guī)政策委員會(huì)負(fù)責(zé)確保所有合規(guī)政策在FDA監(jiān)管領(lǐng)域內(nèi)的實(shí)施具有一致性;在藥品審評(píng)和研究中心以及監(jiān)管事務(wù)辦公室層級(jí)，合規(guī)管理職能主要由藥品審評(píng)和研究中心下設(shè)的新藥辦公室、仿制藥辦公室、合規(guī)辦公室、溝通辦公室，以及監(jiān)管事務(wù)辦公室下設(shè)的政策與風(fēng)險(xiǎn)管理辦公室、合規(guī)辦公室、生物學(xué)研究監(jiān)測(cè)辦公室和藥品質(zhì)量辦公室共同承擔(dān)，其工作職責(zé)包括制定合規(guī)文件與合規(guī)程序，開(kāi)展合規(guī)教育、合規(guī)指導(dǎo)、合規(guī)檢查，并對(duì)違規(guī)行為進(jìn)行處罰等。在藥品注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤磺半A段，溝通辦公室的合規(guī)教育職能以及新藥辦公室/仿制藥辦公室的合規(guī)指導(dǎo)職能發(fā)揮著重要作用;在提交申請(qǐng)階段，新藥辦公室/仿制藥辦公室負(fù)責(zé)申報(bào)資料合規(guī)審查;在審評(píng)申報(bào)資料階段，審評(píng)和研究中心的新藥辦公室/仿制藥辦公室、合規(guī)辦公室通過(guò)與監(jiān)管事務(wù)辦公室的合規(guī)辦公室、生物學(xué)研究監(jiān)測(cè)辦公室和藥品質(zhì)量辦公室的協(xié)作來(lái)確保申報(bào)資料合規(guī)。我國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理機(jī)構(gòu)設(shè)置還處于初步探索階段，建議可借鑒美國(guó)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，建立多層級(jí)的合規(guī)管理組織架構(gòu)、設(shè)置獨(dú)立的合規(guī)教育部門、加強(qiáng)審評(píng)部門與合規(guī)檢查部門的協(xié)作，以進(jìn)一步提升我國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的合規(guī)管理水平。

關(guān)鍵詞 合規(guī)管理機(jī)構(gòu);藥品注冊(cè);申請(qǐng)人;美國(guó);中國(guó)

Establishment of Drug Registration Applicant Compliance Management Organizations in the United States and Its Enlightenment to China

YAO Yi，ZHAO Yanjiao，F(xiàn)AN Xin，CHEN Yongfa（School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To provide reference for further improving the establishment of drug registration applicant compliance management organizations in China. METHODS： Through introducing and analyzing the establishment， responsibility configuration and operation mechanism of drug registration applicant compliance management organizations in the United States， the suggestions were put forward for improving the establishment of drug registration applicant compliance management institutions in China. RESULTS & CONCLUSIONS： There were two levels of compliance management organizations for drug registration applicant in the United States; at Office of the Commissioner of FDA level， the Compliance Policy Council was responsible for ensuring consistency in the implementation of all compliance policies in the FDA regulated area; at the level of Center for Drug Evalution and Research（CDER） and Office of Regulatory Affairs（ORA）， the compliance management function was mainly undertaken by Office of New Drugs（OND）， Office of Generic Drugs（OGD）， Office of Compliance（OC） and Office of Communication（OCOMM） under CDER， as well as Office of Policy and Risk Management（OPRM）， OC， Office of Bioresearch Monitoring Operations（OBIMO） and Office of Pharmaceuticl Quality Operations（OPQO）under ORA， which were responsible for developing compliance documents and procedures， carrying out compliance education， compliance guidance， compliance inspection and punishment for violations. Before submission stage of drug registration application， the compliance education function of OC and the compliance guidance function of OND/OGD played an important role; in the application submission stage， OND/OGD was responsible for the compliance review of application materials; in the stage of reviewing the application materials， OND/OGD and OC of CDER ensured drug compliance through collaboration with OC， OBIMO and OPQO of ORA. The establishment of drug registration compliance management institutions in China was still in the preliminary exploration stage. It is suggested that China can learn from the relevant experience of the United States， establish a multi-level organization structure， set up an independent compliance education department， and strengthen the cooperation between evaluation department and compliance inspection department， and to improve the level of compliance management of drug registration applicants in China.

KEYWORDS ? Compliance management organization; Drug registration; Applicant; The United States; China

藥品注冊(cè)是藥品監(jiān)督管理的源頭，其審評(píng)審批結(jié)果將作為后續(xù)藥品管控的基礎(chǔ)和依據(jù)，在維護(hù)公眾用藥安全方面發(fā)揮著關(guān)鍵性作用[1]。藥品注冊(cè)申請(qǐng)人作為藥品注冊(cè)的行為主體之一，其行為的合規(guī)性決定了上市藥品的安全性和有效性。近年來(lái)，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人重復(fù)申報(bào)等不合規(guī)現(xiàn)象已得到了有效改善，但仍然存在研發(fā)數(shù)據(jù)和申報(bào)資料不真實(shí)、不完整，申報(bào)資料與實(shí)際操作不一致等不合規(guī)問(wèn)題，對(duì)上市藥品安全性和有效性的控制管理工作造成了一定影響[2]。2017年12月，我國(guó)藥品審評(píng)中心（Center for Drug Evaluation，CDE）成立了合規(guī)處，以強(qiáng)化對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的合規(guī)管理，這意味著我國(guó)開(kāi)始構(gòu)建專業(yè)化的藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理體系。美國(guó)FDA作為全球藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的領(lǐng)先者，自1938年起就對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人實(shí)施合規(guī)管理，目前已經(jīng)形成了多層級(jí)、專業(yè)化的合規(guī)管理機(jī)構(gòu)體系。本研究擬通過(guò)介紹、分析美國(guó)FDA藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理機(jī)構(gòu)的設(shè)置情況、職能配置及其運(yùn)行機(jī)制，為我國(guó)進(jìn)一步完善藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理機(jī)構(gòu)設(shè)置提供借鑒。

1 美國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理機(jī)構(gòu)設(shè)置的基本情況

美國(guó)藥品注冊(cè)相關(guān)工作主要由FDA藥品審評(píng)和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）、生物制品審評(píng)和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）和監(jiān)管事務(wù)辦公室（Office of Regulatory Affairs，ORA）共同負(fù)責(zé)。其中，CDER負(fù)責(zé)處方藥和非處方藥的監(jiān)管，包括仿制藥和治療用生物制品;CBER負(fù)責(zé)生物制品的監(jiān)管，包括疫苗、血液與血液制品、細(xì)胞、組織和基因治療藥物;ORA負(fù)責(zé)上述受監(jiān)管產(chǎn)品的現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。由于大部分人用藥品監(jiān)管工作由CDER負(fù)責(zé)，且CBER合規(guī)管理機(jī)構(gòu)設(shè)置與CDER類似，下文主要對(duì)CDER和ORA合規(guī)管理機(jī)構(gòu)設(shè)置的基本情況進(jìn)行介紹。

美國(guó)FDA藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理組織架構(gòu)在機(jī)構(gòu)設(shè)置和職能分工方面具有較強(qiáng)的針對(duì)性。根據(jù)各合規(guī)管理部門的職權(quán)大小和管理范疇不同，可以將FDA藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理組織架構(gòu)分為兩個(gè)層級(jí)：（1）在FDA局長(zhǎng)辦公室（Office of the Commissioner，DCA）層級(jí)，合規(guī)政策委員會(huì)（Compliance Policy Council，CPC）負(fù)責(zé)確保所有合規(guī)政策在FDA監(jiān)管領(lǐng)域內(nèi)的實(shí)施具有一致性;（2）在CDER和ORA層級(jí)，合規(guī)管理職能主要由CDER下設(shè)的新藥辦公室（Office of New Drugs，OND）、仿制藥辦公室（Office of Generic Drugs，OGD）、合規(guī)辦公室（Office of Compliance，OC）和溝通辦公室（Office of Communications，OCOMM），以及ORA下設(shè)的政策與風(fēng)險(xiǎn)管理辦公室（Office of Policy and Risk Management，OPRM）、OC、生物學(xué)研究監(jiān)測(cè)辦公室（Office of Bioresearch Monitoring Operations，OBIMO）和藥品質(zhì)量辦公室（Office of Pharmaceutical Quality Operations，OPQO）共同承擔(dān)，詳見(jiàn)圖1。

1.1 DCA層級(jí)

在DCA層級(jí)，CPC負(fù)責(zé)審議FDA的合規(guī)政策，以確保FDA所有監(jiān)管領(lǐng)域內(nèi)實(shí)施的合規(guī)政策具有一致性，并負(fù)責(zé)督促合規(guī)政策的日常實(shí)施。CPC的具體職責(zé)包括：查找、確定和解決存在沖突的合規(guī)政策;識(shí)別、修訂或清除過(guò)時(shí)的合規(guī)政策;確定是否需要制定新的合規(guī)政策等[3]。CPC主要由FDA高級(jí)合規(guī)官員組成，包括來(lái)自CDER、CBER、ORA的高級(jí)合規(guī)官員，經(jīng)委員會(huì)同意，也可以邀請(qǐng)其他專家參加。

1.2 CDER和ORA層級(jí)

1.2.1 CDER

（1）OND/OGD。OND/OGD的合規(guī)管理職能主要為合規(guī)指導(dǎo)和合規(guī)審查。OND/OGD負(fù)責(zé)在提交注冊(cè)申報(bào)資料前為申請(qǐng)人提供藥品注冊(cè)申報(bào)資料方面的合規(guī)指導(dǎo);另有監(jiān)管項(xiàng)目經(jīng)理負(fù)責(zé)審查申請(qǐng)人申報(bào)材料是否合規(guī)。

（2）OC。OC的工作目標(biāo)為盡量避免消費(fèi)者暴露在不安全、無(wú)效和質(zhì)量不可靠的藥品風(fēng)險(xiǎn)中，以促進(jìn)和保護(hù)公眾健康。其具體職責(zé)包括：計(jì)劃、制定以患者為中心和以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的合規(guī)和執(zhí)法政策與措施，以確保藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并負(fù)責(zé)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)一解釋;領(lǐng)導(dǎo)和監(jiān)督人用藥品執(zhí)法和合規(guī)政策與標(biāo)準(zhǔn)的制定;向中心主任和其他機(jī)構(gòu)官員報(bào)告人用藥品監(jiān)管可能存在的風(fēng)險(xiǎn);執(zhí)行高層決策，監(jiān)督績(jī)效，并指導(dǎo)組成部門的戰(zhàn)略和運(yùn)營(yíng);設(shè)計(jì)和制定內(nèi)部程序和流程以保障工作質(zhì)量，并監(jiān)督程序的實(shí)施和持續(xù)改進(jìn)情況[4]。該辦公室下設(shè)機(jī)構(gòu)中與藥品注冊(cè)相關(guān)的主要有生產(chǎn)質(zhì)量辦公室（Office of Manufacturing Quality，OMQ）和科學(xué)調(diào)查辦公室（Office of Scientific Investigations，OSI）。OMQ根據(jù)ORA現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告和FDA內(nèi)部研究者收集的信息來(lái)評(píng)估藥品生產(chǎn)企業(yè)的合規(guī)情況;OSI則負(fù)責(zé)確保CDER管制的藥品、治療用生物制品和生物類似藥具有可靠的安全性和有效性，其具體職責(zé)詳見(jiàn)表1。

（3）OCOMM。OCOMM下設(shè)藥品信息部（Division of Drug Information，DDI），負(fù)責(zé)通過(guò)傳統(tǒng)渠道和社交媒體等方式不定期為申請(qǐng)人提供關(guān)于藥品研發(fā)、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)和提交申報(bào)材料方面的法律法規(guī)、政策、指南和程序等信息，并向申請(qǐng)人提供相關(guān)合規(guī)教育或培訓(xùn)[5]。

1.2.2 ORA

ORA通過(guò)最大限度保障FDA監(jiān)管產(chǎn)品的合規(guī)性，將與這些產(chǎn)品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，來(lái)保護(hù)患者權(quán)益、促進(jìn)公共健康。ORA負(fù)責(zé)監(jiān)督、檢查、執(zhí)法，確保受監(jiān)管企業(yè)遵守FDA的法律和規(guī)章。其合規(guī)管理職能如下：制定合規(guī)文件體系，包括制定合規(guī)政策和監(jiān)管程序，以及與CDER合作制定合規(guī)政策指南;檢查受監(jiān)管企業(yè)的合規(guī)性，并對(duì)不合規(guī)企業(yè)采取監(jiān)管行動(dòng);就監(jiān)管項(xiàng)目的實(shí)施、正在出現(xiàn)的問(wèn)題、規(guī)章和合規(guī)政策事務(wù)，向FDA提供建議和協(xié)助;通過(guò)與CDER合作來(lái)實(shí)施政策、項(xiàng)目和程序，從而促進(jìn)制藥企業(yè)合規(guī);為企業(yè)提供信息，以促進(jìn)企業(yè)自愿合規(guī)[6]。ORA下設(shè)合規(guī)管理部門的職責(zé)見(jiàn)表2。

通過(guò)上述分析可知，美國(guó)FDA藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理機(jī)構(gòu)主要承擔(dān)以下合規(guī)管理職能：①制定合規(guī)文件，包括合規(guī)政策和標(biāo)準(zhǔn)、合規(guī)計(jì)劃、合規(guī)指南等;②制定合規(guī)程序和流程，監(jiān)督程序?qū)嵤┣闆r并持續(xù)改進(jìn);③為申請(qǐng)人提供合規(guī)教育或指導(dǎo)，以促進(jìn)申請(qǐng)人自愿合規(guī);④開(kāi)展合規(guī)檢查，并對(duì)違規(guī)行為采取相應(yīng)處罰措施。

2 美國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理機(jī)構(gòu)的運(yùn)行機(jī)制

美國(guó)FDA藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理依賴于多個(gè)部門的業(yè)務(wù)合作。CDER的OC與ORA的OPRM、OC合作制定藥品注冊(cè)合規(guī)政策，例如申請(qǐng)完整性政策（Application integrity policy，AIP）[7]、生物研究監(jiān)測(cè)計(jì)劃（Bioresearch monitoring program，BIMO）[8]、臨床研究員資格取消程序（Clinical investigators disqualification proceedings）[9]等，并將上述政策提交至CPC審議，審議通過(guò)后方可發(fā)布。為了確保各項(xiàng)合規(guī)政策有效落實(shí)，申請(qǐng)人需深入理解其在藥品注冊(cè)程序中應(yīng)遵守的規(guī)定，合規(guī)管理機(jī)構(gòu)在藥品注冊(cè)各個(gè)階段采取了不同的合規(guī)管理舉措，以確保申請(qǐng)人各項(xiàng)申報(bào)行為符合要求，具體運(yùn)行機(jī)制見(jiàn)圖2。

2.1 提交申請(qǐng)前階段

在提交申請(qǐng)前階段，DDI的合規(guī)教育職能以及審評(píng)部門（OND/OGD）的合規(guī)指導(dǎo)職能發(fā)揮著重要作用。為了規(guī)避申請(qǐng)人不了解藥品注冊(cè)申報(bào)程序、提交的申報(bào)材料不完整、不了解最新法規(guī)政策等合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)，DDI通過(guò)制定CDER中小企業(yè)和行業(yè)援助（Small business and industry assistance，SBIA）計(jì)劃為中小企業(yè)和相關(guān)行業(yè)人員提供有關(guān)藥品研發(fā)和監(jiān)管的信息，確保中小企業(yè)和相關(guān)行業(yè)人員可以找到需要的合規(guī)資源。該部門通過(guò)直接通信服務(wù)、網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)、現(xiàn)場(chǎng)會(huì)議和研討會(huì)、CDERLearn、Small biz buzz和CDER small business chronicles等6種方式[10]（如表3所示）不定期為申請(qǐng)人提供有關(guān)藥品注冊(cè)法律法規(guī)、程序、指南、最新監(jiān)管信息等方面的教育或培訓(xùn)，以提高申請(qǐng)人的合規(guī)意識(shí)。

除此之外，申請(qǐng)人可以根據(jù)需求按照法律規(guī)定向?qū)徳u(píng)部門提出召開(kāi)注冊(cè)申報(bào)資料提交前會(huì)議的申請(qǐng)，以請(qǐng)OND/OGD提供關(guān)于藥品注冊(cè)申報(bào)資料的合規(guī)指導(dǎo)。在注冊(cè)申報(bào)資料提交前的會(huì)議中，申請(qǐng)人可以就準(zhǔn)備提交的申報(bào)資料的格式和內(nèi)容，包括數(shù)據(jù)的表達(dá)、數(shù)據(jù)集的結(jié)構(gòu)、提交數(shù)據(jù)的可接受性、可適用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)防控策略、計(jì)劃提交申請(qǐng)的日期、應(yīng)該提交哪些標(biāo)簽信息和數(shù)據(jù)等與相關(guān)審評(píng)部門進(jìn)行討論，并就申報(bào)資料中涵蓋的完整內(nèi)容達(dá)成一致意見(jiàn)[11]。審評(píng)人員在會(huì)議中還將為申請(qǐng)人提供藥品注冊(cè)法律法規(guī)、程序方面的詳細(xì)解釋，以促進(jìn)申請(qǐng)人主動(dòng)遵守法律法規(guī)和藥品注冊(cè)的相關(guān)要求。

2.2 提交申請(qǐng)階段

在提交申請(qǐng)階段，監(jiān)管項(xiàng)目經(jīng)理負(fù)責(zé)申報(bào)資料的合規(guī)審查。FDA文件控制室工作人員在收到注冊(cè)申請(qǐng)后，將注冊(cè)申請(qǐng)分發(fā)至各審評(píng)部門。審評(píng)部門監(jiān)管項(xiàng)目經(jīng)理負(fù)責(zé)對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行合規(guī)審查。監(jiān)管項(xiàng)目經(jīng)理首先確定申請(qǐng)人費(fèi)用繳納情況，如果申請(qǐng)人已經(jīng)繳納要求的費(fèi)用，監(jiān)管項(xiàng)目經(jīng)理將進(jìn)行申報(bào)資料的核查，以確保申報(bào)資料的完整性并保證資料符合規(guī)章中關(guān)于格式、內(nèi)容的要求及其他藥品注冊(cè)監(jiān)管的要求。對(duì)于符合相關(guān)要求的注冊(cè)申請(qǐng)，監(jiān)管項(xiàng)目經(jīng)理將其分配給相應(yīng)的審評(píng)人員進(jìn)行科學(xué)審評(píng)。

2.3 審評(píng)申報(bào)資料階段

在審評(píng)階段，CDER的OND（或OGD）、OC通過(guò)與ORA的OBIMO和OPQO的協(xié)作來(lái)確保資料合規(guī)。進(jìn)入正式審評(píng)程序后，OND/OGD將對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行科學(xué)審評(píng)。在這一過(guò)程中，如果有需求，OC將參與審評(píng)，負(fù)責(zé)為非臨床研究、臨床研究、生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)合規(guī)問(wèn)題提供整體指導(dǎo)和監(jiān)督。在審評(píng)申報(bào)資料的同時(shí)，F(xiàn)DA將對(duì)申報(bào)資料中所涉及的所有機(jī)構(gòu)進(jìn)行合規(guī)檢查，以確證申報(bào)資料屬實(shí)和動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）執(zhí)行狀況良好。合規(guī)檢查包括BIMO檢查和注冊(cè)批準(zhǔn)前檢查。其中，F(xiàn)DA將其開(kāi)展的GLP現(xiàn)場(chǎng)檢查和GCP現(xiàn)場(chǎng)檢查統(tǒng)稱為BIMO檢查，其主要通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)檢查和數(shù)據(jù)審計(jì)的方式對(duì)非臨床試驗(yàn)室、臨床研究機(jī)構(gòu)、申辦人、合同研究組織、生物等效性實(shí)驗(yàn)室以及倫理委員會(huì)進(jìn)行監(jiān)查[12];注冊(cè)批準(zhǔn)前檢查主要是為了檢查藥品企業(yè)是否具有商業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的能力，實(shí)際情況與注冊(cè)申報(bào)資料是否一致，以及申報(bào)資料中數(shù)據(jù)的真實(shí)性[13]。

BIMO檢查由CDER 的OC下設(shè)的OSI和ORA下設(shè)的OBIMO負(fù)責(zé)。審評(píng)部門根據(jù)申報(bào)資料審評(píng)情況提出合規(guī)檢查請(qǐng)求，OSI負(fù)責(zé)通知OBIMO對(duì)所參與的非臨床試驗(yàn)室、臨床研究機(jī)構(gòu)、申辦人、合同研究組織、生物等效性實(shí)驗(yàn)室以及倫理委員會(huì)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。在檢查結(jié)束后，檢查人員會(huì)將檢查結(jié)果提交至OSI，該辦公室將對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行分類并采取相關(guān)行政措施。如果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)違規(guī)行為，將給出予以批準(zhǔn)的建議;對(duì)于違規(guī)行為不是很嚴(yán)重、未對(duì)數(shù)據(jù)完整性或受試者安全造成嚴(yán)重影響的，將要求申請(qǐng)人采取糾正措施;如果發(fā)現(xiàn)諸多問(wèn)題（例如數(shù)據(jù)作假），該辦公室將該現(xiàn)場(chǎng)檢查列入“官方行動(dòng)標(biāo)記（Official action indicated，OAI）”類別，并發(fā)送警告信或者“啟動(dòng)取消資格進(jìn)程和解釋機(jī)會(huì)的通知（Notice of initiation of disqualification proceedings and opportunity to explain，NIDPOE）”等。

注冊(cè)批準(zhǔn)前檢查由CDER的OC下設(shè)的OMQ和ORA下設(shè)的OPQO負(fù)責(zé)。審評(píng)部門根據(jù)藥品審評(píng)情況提出批準(zhǔn)前合規(guī)檢查請(qǐng)求，OMQ負(fù)責(zé)通知ORA的OPQO執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。審評(píng)部門和OMQ可以派有經(jīng)驗(yàn)的審評(píng)人員加入檢查組，必要時(shí)也會(huì)邀請(qǐng)外部專家加入，這類人員的參與與否，主要由OMQ決定[14]。在檢查結(jié)束后，檢查人員會(huì)將檢查報(bào)告提交至OMQ，OMQ將根據(jù)檢查報(bào)告對(duì)申請(qǐng)人合規(guī)情況作出決定性建議，包括批準(zhǔn)、建議藥品注冊(cè)申報(bào)暫不批準(zhǔn)、發(fā)布警告信和不批準(zhǔn)等。

3 對(duì)我國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理機(jī)構(gòu)設(shè)置的啟示

3.1 建立多層級(jí)的合規(guī)管理組織架構(gòu)

我國(guó)負(fù)責(zé)藥品注冊(cè)管理的機(jī)構(gòu)為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA），其直屬單位CDE、食品藥品審核查驗(yàn)中心及中國(guó)食品藥品檢定研究院（以下簡(jiǎn)稱“中檢院”）分別負(fù)責(zé)藥品技術(shù)審評(píng)、研發(fā)和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查以及檢驗(yàn)工作。目前，我國(guó)還尚未構(gòu)建系統(tǒng)的合規(guī)管理組織架構(gòu)，僅有CDE下設(shè)的合規(guī)處負(fù)責(zé)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的合規(guī)管理，這難免導(dǎo)致CDE與食品藥品審核查驗(yàn)中心、中檢院的合規(guī)管理工作脫節(jié)，出現(xiàn)合規(guī)管理漏洞。因此，建議我國(guó)可參考美國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理組織架構(gòu)設(shè)置，首先在NMPA層面的藥品注冊(cè)管理司設(shè)置合規(guī)管理委員會(huì)，全面負(fù)責(zé)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理工作的開(kāi)展，對(duì)CDE、食品藥品審核查驗(yàn)中心及中檢院的合規(guī)管理工作進(jìn)行統(tǒng)籌管理，負(fù)責(zé)研究制定合規(guī)政策，為下屬機(jī)構(gòu)的合規(guī)管理開(kāi)展提供宏觀指導(dǎo);引導(dǎo)下屬機(jī)構(gòu)合規(guī)管理活動(dòng)開(kāi)展;協(xié)調(diào)技術(shù)審評(píng)、查驗(yàn)合規(guī)管理工作的銜接配合等。其次，分別在CDE、食品藥品審核查驗(yàn)中心及中檢院內(nèi)部設(shè)置合規(guī)處，負(fù)責(zé)參與制定合規(guī)政策、藥品注冊(cè)申報(bào)指南等;協(xié)助有關(guān)部門開(kāi)展藥品研發(fā)、注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)的合規(guī)檢查等，并對(duì)申請(qǐng)人的不合規(guī)行為實(shí)施處罰。

3.2 設(shè)置獨(dú)立的合規(guī)教育部門

合規(guī)教育是加強(qiáng)申請(qǐng)人對(duì)相關(guān)法律法規(guī)、指南文件的理解，提高合規(guī)意識(shí)以及督促其主動(dòng)合規(guī)的重要途徑。2005-2017年，CDE共為企業(yè)舉辦了93次藥品研發(fā)與評(píng)價(jià)有關(guān)的研討班。其中，2013年達(dá)到最高峰，為18次，2011年舉辦了17次;而自2014年舉辦了13次研討班之后，2015年舉辦研討班的次數(shù)下降到了3次;2016-2017年均未再開(kāi)展相關(guān)培訓(xùn)[15]。顯然，我國(guó)CDE對(duì)企業(yè)的培訓(xùn)次數(shù)較少，這難免導(dǎo)致申請(qǐng)人不夠理解相關(guān)政策或技術(shù)指導(dǎo)原則等。因此，建議我國(guó)可借鑒美國(guó)的成功經(jīng)驗(yàn)，設(shè)置獨(dú)立的合規(guī)教育部門，通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)、網(wǎng)絡(luò)會(huì)議、現(xiàn)場(chǎng)研討會(huì)、網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)課程等多元化的教育方式，為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人提供藥品研發(fā)、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)和申報(bào)材料提交等相關(guān)法律法規(guī)、政策、指南和程序等方面的教育，以增強(qiáng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)合規(guī)要求的理解。

3.3 加強(qiáng)審評(píng)部門與合規(guī)檢查部門的協(xié)作

合規(guī)檢查是我國(guó)藥品監(jiān)管部門為促使藥品注冊(cè)申請(qǐng)人行為符合法律法規(guī)要求而采取的主要方法。但在開(kāi)展合規(guī)檢查工作的過(guò)程中，仍存在合規(guī)檢查部門與審評(píng)部門工作銜接不到位的現(xiàn)象，致使審評(píng)與合規(guī)檢查的合力大打折扣，部分檢查結(jié)果未能準(zhǔn)確反映實(shí)際情況。建議我國(guó)可以參考美國(guó)的相關(guān)做法，通過(guò)審評(píng)人員參與現(xiàn)場(chǎng)合規(guī)檢查的方式來(lái)加強(qiáng)審評(píng)部門與合規(guī)檢查部門的協(xié)作配合，加強(qiáng)雙方的溝通交流和信息共享，提高合規(guī)檢查對(duì)審評(píng)的支持力度。

4 結(jié)語(yǔ)

由上文分析可以看出，美國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人合規(guī)管理機(jī)構(gòu)涉及DCA層級(jí)和CDER、ORA層級(jí)，并設(shè)有OND、OGD、OPRM等多個(gè)部門協(xié)同負(fù)責(zé)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的合規(guī)管理事務(wù)。我國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的合規(guī)管理機(jī)構(gòu)設(shè)置還處于初步探索階段，建議可借鑒美國(guó)的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，建立多層級(jí)的合規(guī)管理組織架構(gòu)，并設(shè)置獨(dú)立的合規(guī)教育部門，以增強(qiáng)申請(qǐng)人對(duì)合規(guī)要求的理解;此外，還應(yīng)加強(qiáng)審評(píng)部門與合規(guī)檢查部門的合作，提高合規(guī)檢查對(duì)審評(píng)的支持力度，從而提升我國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的合規(guī)管理水平。

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