陳加容 謝麗 趙洪鑒 胡馨 劉榮
中圖分類號(hào) R944.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2020)12-1528-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.12.22
摘 要 目的:為開發(fā)高效、低毒的阿帕替尼新型制劑提供參考。方法:以“阿帕替尼”“酪氨酸激酶抑制劑”“新劑型”“新型給藥系統(tǒng)”“Apatinib”“ Tyrosine kinase inhibitors”“ New dosage forms”“Novel drug delivery system”等為中英文關(guān)鍵詞,在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、PubMed、SpringLink、谷歌學(xué)術(shù)鏡像等數(shù)據(jù)庫中組合檢索2010年1月-2019年12月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)阿帕替尼新劑型的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納與總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論:共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)13 906篇,其中有效文獻(xiàn)30篇。目前已有的阿帕替尼新型給藥系統(tǒng)包括納米粒、膠束、脂質(zhì)體、水凝膠、超細(xì)纖維和脂質(zhì)納米氣泡等,這些新型給藥系統(tǒng)均能提高阿帕替尼的水溶性和病灶部位的藥物濃度,顯著增強(qiáng)藥物在抑制腫瘤生長、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥等方面的作用并有助于降低藥物毒性。但有關(guān)上述新型給藥系統(tǒng)的研究大多局限于基礎(chǔ)研究,關(guān)于載藥量有限、釋藥不完全、輔料及高分子材料的用量及安全性、體內(nèi)過程及其穩(wěn)定性等問題的研究尚不充分,故新型給藥系統(tǒng)的質(zhì)量控制、安全性評(píng)價(jià)仍有待研究者進(jìn)一步關(guān)注,深入研發(fā)更安全、更有效的阿帕替尼新劑型仍是今后努力的方向。
關(guān)鍵詞 阿帕替尼;酪氨酸激酶抑制劑;新型給藥系統(tǒng);納米粒;膠束;脂質(zhì)體;水凝膠;超細(xì)纖維;脂質(zhì)納米氣泡
阿帕替尼(Apatinib,Apa)是一種小分子靶向腫瘤治療藥物,化學(xué)名為N-[4-(1-腈基-環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺,分子式為C24H23N5O,分子量397.47,其主要抗腫瘤作用機(jī)制為高選擇性地結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(VEGFR-2),從而抑制血管生成、降低腫瘤細(xì)胞微血管密度[1-2]、抑制腫瘤細(xì)胞生長[3-4]。Apa對(duì)多種腫瘤均表現(xiàn)出較好的治療效果[5-8],還可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥(MDR),提高化療藥物的治療效果[9]。近期有研究表明,Apa除抗腫瘤作用外,還可用于新生血管性眼病的治療[10-11]。目前已上市的口服制劑為阿帕替尼甲磺酸鹽片,其臨床用藥劑量較大(850 mg/d)且副作用多[12]。為了減少用藥劑量、提高藥效、降低毒副作用,近年來學(xué)者們對(duì)Apa新劑型開展了廣泛深入的研究,涉及脂質(zhì)體、膠束、納米粒等?;诖耍P者以“阿帕替尼”“酪氨酸激酶抑制劑”“新劑型”“新型給藥系統(tǒng)”“Apatinib”“Tyrosine kinase inhibitors”“New dosage forms”“Novel drug delivery system”等為中英文關(guān)鍵詞,在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、PubMed、SpringLink、谷歌學(xué)術(shù)鏡像等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2010年1月-2019年12月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果,共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)13 906篇,其中有效文獻(xiàn)30篇?,F(xiàn)對(duì)Apa新型給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為開發(fā)高效、低毒的Apa新型制劑提供參考。
1 納米粒
納米粒是指由天然或合成的高分子材料構(gòu)成的粒徑范圍為1~1 000 nm的固體膠體粒子,又稱超細(xì)粒子。作為藥物載體,納米??蓪⑺幬锶芙饣虬谄渲校蛭锢砦皆谄浔砻?,具有載藥量高、包封率高和釋藥可控等特點(diǎn)[13]。Halasz K等[10]采用聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)為載體材料,通過沉淀法制備了載Apa的PLGA納米粒,該納米粒的平均粒徑為157.10 nm,Zeta電位為-23.7 mV,包封率達(dá)65.92%,且具有緩釋特點(diǎn),體外藥物釋放試驗(yàn)結(jié)果顯示,Apa溶液72 h可釋藥100%,而載Apa納米粒14 d的釋藥率為46%;以人視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞(ARPE-19細(xì)胞株)為對(duì)象的體外試驗(yàn)結(jié)果顯示,載Apa納米粒對(duì)ARPE-19 細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)和VEGFR-2表達(dá)的抑制率比相同劑量的Apa溶液高20%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。也有研究者以人血清白蛋白(HSA)為載體材料制備Apa納米粒。例如,Jeong JH等[11]將聚乙二醇(PEG)修飾的HSA(HSA-PEG)作為納米粒骨架對(duì)Apa進(jìn)行包載,制備成Apa-HSA-PEG納米粒,并研究其對(duì)VEGF介導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管通透性的抑制作用和對(duì)糖尿病誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管滲漏的阻斷作用。體外細(xì)胞旁通透性和跨內(nèi)皮細(xì)胞電阻測(cè)定結(jié)果顯示,Apa-HSA-PEG納米粒對(duì)VEGF誘導(dǎo)的人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高具有明顯的抑制作用;鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病模型小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,于小鼠玻璃體腔注射Apa-HSA-PEG納米粒可顯著抑制糖尿病誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管滲漏。Lee JE等[14]也報(bào)道,Apa-HSA-PEG納米粒能有效抑制VEGF誘導(dǎo)的血管形成、人內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖,且在堿燒傷誘導(dǎo)的角膜新生血管模型大鼠中,與磷酸鹽緩沖液和Apa原料藥溶液組相比,結(jié)膜下注射Apa-HSA-PEG納米粒可顯著降低模型大鼠角膜新生血管的生成量(P<0.05)。
2 膠束
膠束是表面活性劑或兩親性嵌段共聚物在水溶液中濃度超過某一臨界值后自組裝形成的聚集體微粒。一般兩親性嵌段共聚物形成的高分子膠束具有“核-殼”結(jié)構(gòu),是一種極具發(fā)展?jié)摿Φ男滦退幬镙d體[15]。其中,親水性嵌段外伸向水相可形成親水外殼,使膠束避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)包載藥物在有機(jī)體內(nèi)的長循環(huán)[15];而疏水性嵌段可通過疏水、氫鍵、靜電等分子間作用力形成疏水內(nèi)核,可用于裝載疏水性藥物,從而提高藥物的水溶性和穩(wěn)定性[16-18]。Dai YX等[19]合成了一種在羧甲基殼聚糖上接枝聚ε-己內(nèi)酯的共聚物(CMCS-G- PCL),并將其用于構(gòu)建載Apa的pH敏感膠束(CPA)。該CPA在pH 7.4時(shí)粒徑為100~150 nm;在pH 6.4時(shí)可發(fā)生聚集,粒徑可達(dá)300~350 nm。該研究發(fā)現(xiàn),所制CPA具有明顯的緩釋特點(diǎn),96 h累積釋藥量低于75%,且CPA的釋藥速率與環(huán)境pH和共聚物聚ε-己內(nèi)酯的接枝比例相關(guān):pH 6.4時(shí)CPA的釋藥速率快于pH 7.4;當(dāng)共聚物CMCS-G-PCL的聚ε-己內(nèi)酯的接枝比例為2.87~7.06時(shí),隨著聚合物接枝比例的增加,CPA的釋藥速率有所降低;細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果表明,0.125 mg/mL以下劑量的空白膠束對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)無毒性,裸藥Apa對(duì)HUVECs的半數(shù)抑制濃度(IC50)值約0.780 ?g/mL,而CPA膠束的IC50值接近3.125 ?g/mL,說明膠束載體的生物相容性好,且膠束載藥體系可以顯著降低Apa的細(xì)胞毒性。該研究還以聚ε-己內(nèi)酯接枝比例為4.70的載藥膠束(CPA-6)為例,考察了載Apa膠束抑制細(xì)胞遷移和微管形成的效果,結(jié)果顯示,CPA-6抑制細(xì)胞遷移和微管形成的有效濃度約為6.25 ?g/mL;且CPA對(duì)細(xì)胞遷移和微管形成的抑制效果可以通過改變共聚物聚ε-己內(nèi)酯的接枝比例進(jìn)行調(diào)整,比例越大,Apa的釋藥速率越慢,細(xì)胞遷移和微管形成的速度也越慢。
Wei X等[20]利用Apa可以作為MDR抑制劑的優(yōu)勢(shì)構(gòu)建了一種以原卟啉為光敏劑的光敏型活性氧自由基(ROS)響應(yīng)的聚合物膠束,共載Apa和多柔比星(DOX)。該膠束以乙?;牧蛩彳浌撬赝ㄟ^酯鍵共價(jià)連接原卟啉為骨架,將乙?;蛩彳浌撬刈鳛橛H水性嵌段,原卟啉作為疏水性嵌段,通過疏水作用和π-π堆積作用將Apa和DOX包裹在原卟啉形成的膠束內(nèi)核中。當(dāng)向該膠束體系照射635 nm的紅外光時(shí),原卟啉發(fā)生光電轉(zhuǎn)換產(chǎn)生大量的ROS,ROS進(jìn)一步觸發(fā)膠束分解組裝,從而釋放共載藥物。釋放的Apa可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制耐藥腫瘤細(xì)胞的P糖蛋白藥物泵,使得DOX可以逃逸P糖蛋白的識(shí)別,從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的MDR。耐DOX的人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7/ADR)毒性試驗(yàn)結(jié)果表明,紅外光激發(fā)的共載Apa和DOX膠束[ACP-DOX+Apa(+L)]的IC50值(17.34 ?g/mL)明顯低于單載DOX膠束[ACP-DOX(+L)](28.53 ?g/mL),且兩種膠束對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制能力均強(qiáng)于Apa和DOX裸藥(IC50為39.31 ?g/mL)和未經(jīng)紅外光激發(fā)的共載Apa和DOX膠束[ACP-DOX+Apa(-L),IC50為87.20 ?g/mL]。MCF-7/ADR細(xì)胞移植瘤裸鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,相比其余實(shí)驗(yàn)組,經(jīng)ACP-DOX+Apa(+L)作用的腫瘤區(qū)域出現(xiàn)了大面積的腫瘤細(xì)胞壞死,說明這種光敏型的納米膠束系統(tǒng)可通過Apa增強(qiáng)DOX的敏感性和ROS介導(dǎo)的光動(dòng)力學(xué)療法的協(xié)同作用,成功逆轉(zhuǎn)了腫瘤細(xì)胞的MDR。
3 脂質(zhì)體
脂質(zhì)體是由類脂質(zhì)(如卵磷脂、膽固醇)構(gòu)成的雙分子層封閉囊泡,內(nèi)部中空為親水腔,可裝載親水性藥物;雙分子層間為疏水腔體,厚度約為4 nm,可包埋疏水性藥物。脂質(zhì)體因具有類似生物膜的結(jié)構(gòu)以及組織相容性高、細(xì)胞親和性高、毒性低、生物可降解和緩釋等特點(diǎn)[21],是一種良好的藥物遞送載體。有研究將載Apa的脂質(zhì)體與其他化療藥物(如多西他賽)聯(lián)合以治療結(jié)腸癌,即在口服Apa脂質(zhì)體的同時(shí),局部注射纖維蛋白膠遞送多西他賽膠束[將多西他賽和甲氧基聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(MPEG-PCL)嵌段共聚物自組裝形成膠束,再與纖維蛋白膠混合,即得]。結(jié)果,在Balb/c小鼠皮下接種結(jié)腸癌CT26細(xì)胞建立的動(dòng)物腫瘤模型中,與單獨(dú)瘤內(nèi)注射纖維蛋白膠遞送多西他賽膠束相比,口服Apa脂質(zhì)體并聯(lián)合瘤內(nèi)注射纖維蛋白膠遞送多西他賽膠束的方案顯現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性(P<0.01),可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制其增殖,減少腫瘤細(xì)胞血管生成;同時(shí)在Balb/c小鼠腹腔接種結(jié)腸癌CT26細(xì)胞建立的腫瘤腹部轉(zhuǎn)移模型中,與單獨(dú)腹腔注射纖維蛋白膠遞送多西他賽膠束相比,口服Apa脂質(zhì)體聯(lián)合腹腔注射纖維蛋白膠遞送多西他賽膠束可顯著降低腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)荷,并可減少大轉(zhuǎn)移灶(直徑>3 mm)的數(shù)量(P<0.05)[22-23]。
通過對(duì)脂質(zhì)體成分的修飾,可以獲得具有各種靶向功能配體的脂質(zhì)體。Song ZW等[24]制備了一種經(jīng)纈氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸環(huán)肽-聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(cRGD-PEG 2000-DSPE)修飾的載Apa脂質(zhì)體(cRGD-Lipo-PEG),人結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT116)體外試驗(yàn)表明,與未經(jīng)修飾的脂質(zhì)體(Lipo-PEG)相比,cRGD-Lipo-PEG組具有更高的細(xì)胞內(nèi)吞效率、腫瘤細(xì)胞抑制率和凋亡率(P<0.05);載有細(xì)胞膜近紅外熒光探針(DiR)的Apa 脂質(zhì)體(cRGD-Lipo-PEG/DiR)經(jīng)灌胃人結(jié)腸癌HCT116移植瘤裸鼠24 h后,cRGD-Lipo-PEG/DiR組在腫瘤內(nèi)的DiR熒光信號(hào)強(qiáng)度是無靶向脂質(zhì)體組(Lipo-PEG/DiR)的4.83倍(P<0.01);HCT116荷瘤小鼠體內(nèi)藥效學(xué)研究結(jié)果表明,cRGD-Lipo-PEG給藥組腫瘤體積和腫瘤質(zhì)量均顯著小于游離Apa藥物組(P<0.01),且前者的腫瘤質(zhì)量下降率為82.18%,游離Apa藥物組僅為26.39%。
4 水凝膠
水凝膠是指合成或天然的高分子聚合物通過物理或化學(xué)交聯(lián)形成的具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子材料在水中溶脹形成凝膠,含有大量的水并能裝載藥物,生物相容性好,是一種良好的藥物控釋載體[25]。Liu ZJ等[26]采用裸鼠皮下接種人肝癌HepG2細(xì)胞建立小動(dòng)物皮下腫瘤模型,并借助磁共振成像(MRI)、組織形態(tài)學(xué)和免疫組化觀察評(píng)價(jià)了載Apa的釓-PEG水凝膠瘤內(nèi)注射治療肝癌的效果。結(jié)果顯示,與Apa裸藥組和未載藥釓-PEG水凝膠組相比,載Apa的釓-PEG水凝膠組的腫瘤組織壞死面積更大,CD34單鏈穿膜蛋白和VEGFR-2的表達(dá)量更少,且VEGFR-2的平均光密度和微血管密度均顯著降低(P<0.05),說明釓-PEG水凝膠有助于提高Apa的藥效。
5 超細(xì)纖維
通過靜電紡絲技術(shù)制備的超細(xì)纖維具有直徑小、比表面積大等特點(diǎn),可作為一種新型藥物控釋載體來增加藥物在水中的溶解速率,提高藥物的生物利用度[27]。近年來,關(guān)于智能型載藥纖維的研究受到了越來越多學(xué)者的關(guān)注。He Y等[28]以聚乳酸(PLA)為基質(zhì)材料,采用微流體靜電紡絲技術(shù)開發(fā)了一種共載DOX膠束和Apa的程序化釋藥超細(xì)纖維(DOX-PM+AP@F)植入式給藥裝置,載DOX的膠束骨架由3-氨基苯硼酸(PBA)修飾的PEG-PCL嵌段共聚物構(gòu)成,以載DOX膠束和游離DOX的甘油水溶液為水相,以含Apa的30%PLA碳酸二甲酯(DMC)溶液為油相,經(jīng)靜電紡絲后,載DOX膠束和游離的DOX被包裹在超細(xì)纖維內(nèi)部的空腔里,Apa則均勻分散在PLA基質(zhì)中,此法制備的超細(xì)纖維中兩種藥物的包封率均可達(dá)99%。該超細(xì)纖維在降解過程中可實(shí)現(xiàn)程序化釋藥,即快速釋放DOX膠束、緩慢釋放Apa。緩慢釋放的Apa能夠持續(xù)抑制MCF-7/ADR耐藥腫瘤細(xì)胞的P糖蛋白藥物泵,從而增加DOX在細(xì)胞內(nèi)的累積。動(dòng)物體內(nèi)生物分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,將該給藥裝置植入MCF-7/ADR荷瘤小鼠體內(nèi)72 h后,DOX在腫瘤組織中的累積量達(dá)到了17.82%,比靜脈注射給藥的DOX濃度高6.36倍(P<0.01)。此外,DOX-PM+AP@F載藥裝置還具有很好的體內(nèi)抗腫瘤細(xì)胞MDR的作用:于MCF-7/ADR荷瘤小鼠皮下接近腫瘤部位植入DOX-PM+AP@F后21 d,DOX-PM+AP@F組小鼠的腫瘤體積約為400.3 mm3,而單載DOX的纖維組小鼠的腫瘤體積約為1 070 mm3;且在給藥第40天,DOX-PM+AP@F組的荷瘤小鼠存活率可達(dá)80%以上,顯著高于單載DOX的纖維組(P<0.05);Western blotting檢測(cè)結(jié)果顯示,DOX-PM+AP@F可能通過上調(diào)促凋亡因子Bax和下調(diào)抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)、增強(qiáng)胱天蛋白酶3/9(Caspase-3/9)的活性來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。
6 脂質(zhì)納米氣泡
脂質(zhì)納米氣泡是一種以惰性氣體為核、磷脂為殼的藥物載體,可通過靜電吸附、泡內(nèi)包裹和生物素-親和素非共價(jià)結(jié)合的方式進(jìn)行載藥。其中,泡內(nèi)包裹的載藥方式相對(duì)較穩(wěn)定,且載藥量和包封率相對(duì)較高[29]。Tian YH等[30]制備了一種載Apa的脂質(zhì)納米氣泡,并采用肝癌磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)進(jìn)行靶向修飾,將Apa包裹在磷脂層和全氟丙烷(C3F8)惰性氣體的夾層間,包封率最大可達(dá)68%。該研究指出,靶向因子GPC3通過生物素-親和素相互作用包附在脂質(zhì)納米氣泡表面,顯著提高了脂質(zhì)納米氣泡黏附人肝癌HepG2細(xì)胞的能力;體外細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果顯示,包載Apa的GPC3靶向脂質(zhì)納米氣泡與超聲聯(lián)合作用可顯著提高Apa對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖能力的抑制作用(P<0.05;24 h的HepG2細(xì)胞增殖抑制率為44.11%,細(xì)胞凋亡率達(dá)53.60%),并可使更多腫瘤細(xì)胞阻滯于G1期。
7 結(jié)語
綜上所述,目前已有的Apa新型給藥系統(tǒng)包括納米粒、膠束、脂質(zhì)體、水凝膠、超細(xì)纖維和脂質(zhì)納米氣泡等,這些新型給藥系統(tǒng)均能提高Apa的水溶性和病灶部位的藥物濃度,顯著增強(qiáng)藥物在抑制腫瘤生長、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR等方面的作用,并有助于降低藥物毒性。但目前,Apa的這些新型給藥系統(tǒng)研究還僅停留于細(xì)胞和動(dòng)物模型的基礎(chǔ)研究階段,應(yīng)用到臨床還有許多問題亟待解決,如載藥量有限、釋藥不完全、輔料及高分子材料用量大且毒性高、體內(nèi)過程及穩(wěn)定性研究不充分等。因此,新型給藥系統(tǒng)的質(zhì)量控制、安全性評(píng)價(jià)仍需要相關(guān)研究者進(jìn)一步關(guān)注,深入研發(fā)更安全、更有效的Apa新劑型仍是今后努力的方向。
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(收稿日期:2019-09-17 修回日期:2020-03-27)
(編輯:孫 冰)