李夢寰，柳楊，何源，廖深根，姚文明，王驍智，宋雯，王暉

冠狀動脈（冠脈）臨界病變通常指冠脈造影發(fā)現(xiàn)血管狹窄40%～70%。這種病變是否引起心肌缺血及是否需要冠脈血運重建治療，仍是臨床面臨的一大困境[1]。目前，冠脈血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）被認(rèn)為是評估冠脈臨界病變功能學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)個大規(guī)模、多中心、臨床隨機對照研究均顯示：FFR＜0.8時冠脈血運重建治療是安全的，F(xiàn)FR指導(dǎo)的經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）近、遠期主要不良心血管事件發(fā)生率均較低[2-6]。但FFR要求術(shù)中使用壓力導(dǎo)絲及冠脈內(nèi)注入血管擴張藥物，且醫(yī)療費用高、手術(shù)時間長、冠脈內(nèi)注藥存在風(fēng)險，其臨床應(yīng)用受到一定的限制。血管內(nèi)超聲（IVUS）能提供詳細(xì)的冠脈解剖結(jié)構(gòu)、準(zhǔn)確的冠脈狹窄程度等信息。有研究顯示，在非左主干病變中，IVUS測得的最小管腔面積（MLA）＞4 mm2時，病變相關(guān)的主要不良心血管事件發(fā)生率低，可行延遲PCI[7-10]。Ben-Dor等[11]發(fā)現(xiàn)，IVUS測得的MLA及面積狹窄率（AS）與FFR呈中等程度相關(guān)，其對冠脈臨界病變功能學(xué)診斷有一定參考意義。

定量血流分?jǐn)?shù)（QFR）是一種無創(chuàng)的、體外評估冠脈功能學(xué)的方法，通過兩個不同角度的冠脈造影（CAG）圖像，構(gòu)建成三維立體的目標(biāo)冠脈，經(jīng)血流速度校正得出QFR數(shù)值[12]。國內(nèi)外數(shù)項前瞻性、多中心、臨床隨機對照研究證明，QFR與FFR一致性極好，以FFR為心肌缺血評估金標(biāo)準(zhǔn)時，QFR診斷的敏感度及特異度均很高[12-14]。QFR與IVUS參數(shù)之間的關(guān)系尚不明確。本文旨在使用無創(chuàng)的QFR系統(tǒng)來分析血管功能學(xué)意義，并探究其對血管管腔形態(tài)學(xué)狹窄程度的診斷價值。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)篩選2014年1月至2015年1月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院行CAG、目測冠脈病變狹窄為40%～70%且行IVUS檢查的患者。所有CAG及IVUS結(jié)果均由兩名冠心病介入技師判斷得出。排除標(biāo)準(zhǔn)：CAG圖像質(zhì)量不佳，QFR平臺無法自動獲取血管輪廓；目標(biāo)血管少于2個投照體位，或2個投照方向＜25°；選取的2個投照體位血管暴露不充分，重疊過多；左主干病變、分叉病變、慢血流。

資料收集：患者的基本臨床資料及IVUS測量參數(shù)（IVUS-MLA、IVUS-AS）均通過回顧住院電子病歷系統(tǒng)獲得；采用QFR測量系統(tǒng)獲得QFR數(shù)值及三維CAG定量分析（3D-QCA）參數(shù)（包括直徑狹窄率、病變長度、MLA、AS等）。

IVUS操作和測量：所有患者IVUS測定均參照美國心臟病學(xué)會制定的IVUS測定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[15]，具體過程：（1）采用波士頓公司生產(chǎn)的iLab超聲診斷儀及冠脈超聲成像導(dǎo)管（Atlantis SR），頻率40 Hz，2.9 F血管內(nèi)超聲探頭；（2）冠脈內(nèi)注入200 μg硝酸甘油，靜脈予以普通肝素5 000 U，排空超聲成像，導(dǎo)管保護鞘內(nèi)空氣，經(jīng)0.014 F導(dǎo)絲將超聲導(dǎo)管送至血管遠端，以0.5～1.0 mm/s速度自動撤回，同時記錄超聲圖像。（3）血管段分析均在心臟舒張期時選擇最狹窄血管橫截面進行。（4）記錄MLA及AS。AS=（參考管腔橫截面積-MLA）/參考管腔橫截面積×100%。

QFR測定方法：執(zhí)行QFR測量的分析人員已通過QFR分析規(guī)范化培訓(xùn)。納入的病變血管均采用離線QFR測量平臺[版本AngioPlus1.0.1.1，博動醫(yī)學(xué)影像科技（上海）有限公司，中國]，具體操作過程如下[12]：（1）選取兩個投照體位（角度＞25°）的目標(biāo)血管造影圖像；（2）排除過度重疊、短縮的目標(biāo)血管圖像；（3）分別選取一幀舒張末期且目標(biāo)血管內(nèi)對比劑充盈良好的造影圖像；（4）標(biāo)記兩個圖像中同一處解剖位置，推薦分叉處作為解剖標(biāo)志；（5）選取需要測量目標(biāo)血管段，系統(tǒng)將自動描繪出二維血管輪廓（圖1A、1B），且生成目標(biāo)血管三維圖像（圖1C）；（6）獲取對比劑通過目標(biāo)血管段的幀數(shù)以計算通過時間（造影采集速度15楨/s）；（7）基于血管三維模型及流體動力學(xué)原理，系統(tǒng)計算出病變QFR值（圖1E）。除了QFR數(shù)值外，系統(tǒng)還將給出三維QCA數(shù)據(jù)，如直徑狹窄率、病變長度、MLA、AS等數(shù)據(jù)，并記錄。以QFR≤0.8作為評估冠脈臨界病變存在心肌缺血的標(biāo)準(zhǔn)[12]，并將病變分為QFR≤0.8組及QFR＞0.8組。

圖1 定量血流分?jǐn)?shù)操作過程

統(tǒng)計學(xué)方法：使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用Studentt檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)和百分比表示，采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。通過Pearson及Spearman相關(guān)分析分別評估QFR與IVUS參數(shù)之間、冠脈病變目測狹窄程度評估及IVUS參數(shù)的關(guān)系及變異性，計算Cohen's Kappa系數(shù)對IVUS參數(shù)及QFR的診斷價值進行一致性評價。采用ROC曲線來分析QFR≤0.8對血管顯著狹窄病變的預(yù)測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

符合研究標(biāo)準(zhǔn)的冠脈病變篩選流程：150處冠脈病變符合臨界病變且行IVUS檢查，其中57處病變目標(biāo)血管兩個投照體位重疊嚴(yán)重，21處病變兩個投照方向＜25°，9處病變圖像質(zhì)量不佳，最終共納入57例患者、共62處病變，并完成QFR測定。

57例患者的一般資料和冠脈病變特點（表1）：平均年齡為（62.8±9.5）歲，男性占77.2%。4例（7.0%）患者既往行PCI，38例（66.7%）患者診斷為不穩(wěn)定性心絞痛。50處（80.6%）冠脈病變位于左前降支，13處（21.0%）病變QFR≤0.8。

QFR與IVUS參數(shù)相關(guān)性分析結(jié)果：線性回歸分析（圖2）顯示，QFR與IVUS-MLA（R=0.477，P＜0.001）之間存在中等程度正相關(guān)，QFR與IVUSAS之間呈較強負(fù)相關(guān)（R=-0.604，P＜0.001）；散點圖（圖3）顯示，IVUS-MLA＞4 mm2的冠脈病變QFR值均＞0.8；在IVUS-MLA≤4 mm2的病變中，52.7%的病變QFR＞0.8；在IVUS-MLA＜3 mm2的病變中，40%的病變QFR≤0.8；在IVUSAS＜70%的病變中，2處（5.1%）病變QFR≤0.8；在IVUS-AS＞70%的病變中，11處（47.8%）病變QFR≤0.8。

QFR≤0.8組和QFR＞0.8組患者一般臨床資料和冠脈病變特征比較（表2、3）：兩組間患者的一般臨床資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。QFR≤0.8組的靶病變IVUS-MLA小于QFR＞0.8組[（3.04±0.52）mm2vs.（4.15±1.16）mm2]，前者IVUSAS[（76.03%±5.65%） vs.（60.19%±10.79%）]更高（P均＜0.001）。3D-QCA分析顯示，QFR≤0.8組的病變血管AS（68.60%±9.71% vs.50.33%±12.44%，P＜0.001）、直徑狹窄率（55.92%±8.05% vs.37.74%±7.95%，P＜0.001）均高于QFR＞0.8組（P均＜0.001），但兩組的病變長度無明顯差異[（34.16±23.76）mm vs.（20.45±9.82）mm，P=0.063]。

冠脈病變目測狹窄程度與IVUS-AS相關(guān)性散點圖（圖4）：冠脈病變目測狹窄程度與IVUS-AS存在一定相關(guān)關(guān)系，但相關(guān)程度較低（rs=0.453，P＜0.001）。

表1 57例患者的一般資料及冠狀動脈病變特點[例（%）]

圖2 IVUS-MLA、IVUS-AS與QFR之間的線性回歸分析圖

圖3 IVUS-MLA（3A）、IVUS-AS（3B） 與QFR之間的散點圖

表2 QFR≤0.8組和QFR＞0.8組患者一般臨床資料比較[例(%)]＊

表3 QFR≤0.8組和QFR＞0.8組患者冠狀動脈病變特征比較

圖4 冠狀動脈病變目測狹窄程度及IVUS-AS相關(guān)性散點圖

以IVUS-MLA＜4 mm2或IVUS-AS＞70%作為血管顯著狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)時，QFR≤0.8作為診斷界值的ROC曲線分析結(jié)果（圖5）：QFR值預(yù)測IVUSMLA＜4 mm2的曲線下面積（AUC）為0.822（95%CI：0.717～0.926，P＜0.001），QFR≤0.8對應(yīng)的敏感度為32.4%，特異度為96.0%，陽性預(yù)測值為92.3%，陰性預(yù)測值為49.0%；QFR值預(yù)測IVUS-AS＞70%的AUC為0.746（95%CI：0.617～0.876，P=0.001），QFR≤0.8對應(yīng)的敏感度為47.8%，特異度94.9%，陽性預(yù)測值為84.6%，陰性預(yù)測值為75.5%。

以IVUS-MLA＜4 mm2或IVUS-AS＞70%作為冠脈顯著狹窄病變診斷標(biāo)準(zhǔn)時，QFR≤0.8作為診斷界值的一致性分析結(jié)果：QFR與IVUS-MLA判斷結(jié)果的Cohen's Kappa系數(shù)為0.246（95%CI：0.085～0.407，P=0.007），具有一般強度一致性；而QFR與IVUS-AS判斷結(jié)果的Cohen's Kappa系數(shù)為0.469（95%CI：0.246～0.692，P＜0.001），具有中等強度一致性。

圖5 以IVUS-MLA＜4 mm2（5A）或IVUS-AS＞70%（5B）作為血管顯著狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)時QFR≤0.8作為診斷界值的ROC曲線

3 討論

近年來，用無創(chuàng)方法來識別冠脈狹窄性病變是否存在心肌缺血越來越受到關(guān)注。FAVOR ⅡChina研究顯示，QFR與基于壓力導(dǎo)絲的FFR測定結(jié)果一致性達92.7%[12]，該研究也在國外其他多個中心得到了驗證[14,16-17]。本研究比較了QFR與IVUS參數(shù)之間的關(guān)系，我們發(fā)現(xiàn)QFR與IVUSMLA（R=0.477，P＜0.001）存在中等程度相關(guān)，與IVUS-AS相關(guān)性更強（R=-0.604，P＜0.001）。當(dāng)QFR≤0.8時，IVUS-MLA更小，IVUS-AS更高。Ben-Dor等[11]比較了FFR與IVUS參數(shù)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)FFR與MLA呈正相關(guān)，與AS呈負(fù)相關(guān)，并具有中等程度相關(guān)；因FFR與QFR極好的一致性，本研究結(jié)果在一定程度上為上述研究結(jié)果提供了證據(jù)支持。我們的研究結(jié)果顯示，QFR≤0.8組中的冠脈病變長于QFR＞0.8組，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.067），也許增加樣本量，兩組間的冠脈病變長度差異可能會達到統(tǒng)計學(xué)意義。

在臨床實踐中，血管狹窄程度越嚴(yán)重往往提示心肌缺血越重。多項回顧性研究比較了IVUS參數(shù)與FFR之間的關(guān)系，均提示血管狹窄越嚴(yán)重，F(xiàn)FR值越低[11,18]。因QFR具有無創(chuàng)的優(yōu)點，我們嘗試分析QFR對血管顯著狹窄病變的診斷價值。一致性檢驗分析顯示，以IVUS-MLA及IVUS-AS作為診斷血管顯著狹窄病變標(biāo)準(zhǔn)時，QFR≤0.8與IVUS的診斷一致性較好。QFR≤0.8對IVUS-MLA＜4 mm2診斷血管顯著狹窄病變的敏感度為32.4%，特異度為96.0%，陽性預(yù)測值為92.3%，陰性預(yù)測值為49.0%；QFR≤0.8對IVUS-AS＞70%診斷血管顯著狹窄病變的敏感度為47.8%，特異度為94.9%，陽性預(yù)測值為84.6%，陰性預(yù)測值為75.5%。該研究結(jié)果顯示，QFR對血管顯著狹窄病變具有較高的診斷價值。

我們希望通過使用無創(chuàng)的方法，除了獲取靶血管功能學(xué)信息，還可以了解靶血管形態(tài)學(xué)特征，推測靶血管病變的狹窄程度，為術(shù)者術(shù)中決策的制定提供更多信息。本研究的局限性在于，研究結(jié)果由單中心樣本得出，樣本量偏少，仍需多中心數(shù)據(jù)進一步驗證。