王娟，許浩博，張海鵬，陳紀林，喬樹賓，胡奉環(huán)，楊偉憲，袁建松，劉蓉，崔錦鋼，郭超，段欣

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑陌l(fā)病率在我國呈持續(xù)增長趨勢，其高致殘率及高致死率給社會及家庭帶來沉重的負擔(dān)[1]。隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）水平的提高及相關(guān)器械技術(shù)的改進，介入并發(fā)癥和術(shù)后不良心血管事件已顯著減少，但仍有相當(dāng)部分的冠心病患者在遠期接受再次血運重建治療，其中冠狀動脈粥樣硬化進展所引起的管腔狹窄是主要原因之一[2-3]。研究顯示，冠狀動脈粥樣硬化斑塊可在1～2年甚至數(shù)月內(nèi)發(fā)生快速進展，是引起急性心血管事件的重要原因之一，且常具有不可預(yù)料性[4]。因此，研究冠狀動脈病變快速進展的影響因素，對預(yù)防未來心血管事件的發(fā)生至關(guān)重要。近年來，冠心病發(fā)病年齡日益年輕化[5-6]。年輕患者與老年患者相比，吸煙和血脂異常更為常見[7-8]。同時，與老年患者相比，年輕冠心病患者接受PCI的手術(shù)成功率更高，遠期不良心血管事件發(fā)生率更低[9-10]。然而，研究顯示老年冠心病患者發(fā)生臨床不良心血管事件主要與更多的內(nèi)科合并癥如糖尿病、腎功能不全、腫瘤等有關(guān)[11]，年齡本身對冠狀動脈病變快速進展及其臨床結(jié)局的影響目前仍不清楚。因此，本研究探討年齡對冠狀動脈非靶病變快速進展和血運重建的影響，為不同年齡階段冠心病患者的防治提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究回顧性分析了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院自2010年1月至2014年9月間，接受連續(xù)兩次冠狀動脈造影檢查的冠心病患者共1 607例。第一次冠狀動脈造影檢查時患者同期接受罪犯病變或靶病變介入治療。記錄第一次造影時所有患者的冠狀動脈非靶病變。有347例患者在第一次冠狀動脈造影檢查時未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈非靶病變，2例患者在第一次冠狀動脈造影檢查前接受了冠狀動脈旁路移植術(shù)，3例患者合并活動性腫瘤無法長期接受抗血小板治療，除外以上352例患者，本研究共納入1 255例患者進行分析。排除標準：所有入選患者均無嚴重的心臟瓣膜病，無嚴重的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)阻滯，無惡性心律失常和嚴重的肝腎功能不全。

分組：將1 255例患者根據(jù)年齡分為三組，青年組（年齡＜45歲，n=94）、中年組（45歲≤年齡＜65歲，n=847）和老年組（年齡≥65歲，n=314）。

所有患者在第一次造影檢查后都接受了標準的藥物治療包括：阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物，鈣拮抗劑和口服硝酸酯類藥物等。收集患者的基線臨床資料、非靶病變特征及兩次住院的化驗檢查結(jié)果。所有冠狀動脈造影結(jié)果均由2名獨立且不參與手術(shù)的技師進行分析。

1.2 冠狀動脈造影和冠狀動脈定量分析

所有患者在第一次冠狀動脈造影時，由介入醫(yī)生決定是否行PCI及PCI策略。通過定量冠狀動脈造影（QCA）測量非靶病變數(shù)據(jù)，包括病變長度、參照血管直徑、最小管腔直徑、直徑狹窄率等參數(shù)。通過比較兩次QCA結(jié)果評估冠狀動脈非靶病變快速進展。冠狀動脈造影影像均來自于同一體位且由兩名獨立且不參與手術(shù)的技師進行定量分析。病變節(jié)段的測量均在左心室舒張末期進行。

1.3 冠狀動脈非靶病變及病變快速進展的定義

冠狀動脈非靶病變定義為不引起缺血相關(guān)癥狀或冠狀動脈功能學(xué)檢測無缺血相關(guān)陽性結(jié)果的輕度或中度狹窄的原位冠狀動脈病變。定義QCA測量所得狹窄率介于30%～70%的病變?yōu)橹卸泉M窄，狹窄率小于30%的病變?yōu)檩p度狹窄。其中位于左主干的非靶病變的狹窄率小于50%。非靶病變快速進展的定義為：冠狀動脈造影隨訪時中度狹窄病變的直徑狹窄率進展10%以上或輕度狹窄病變的直徑狹窄率進展30%以上或病變進展至完全閉塞。如患者有2處及以上冠狀動脈非靶病變，其中任一非靶病變出現(xiàn)快速進展，即認為該患者存在快速進展。本研究終點為第二次冠狀動脈造影檢查時非靶病變快速進展和非靶病變血運重建。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。本研究數(shù)據(jù)包括連續(xù)變量和分類變量。連續(xù)變量采用均數(shù)±標準差表示，分類變量用百分比描述。應(yīng)用Kolmogorov-Smirnov檢驗對連續(xù)變量進行正態(tài)性檢驗。三組間符合正態(tài)分布的連續(xù)變量比較采用ANOVA檢驗，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量間的比較使用Mann-Whitney U檢驗，三組間分類變量的比較采用卡方檢驗。使用Cox回歸模型進行多因素分析。納入分析模型中的變量為單因素分析P值＜0.15或P值＞0.15但認為有臨床意義的變量，本研究校正變量為性別、吸煙史、高血壓、高脂血癥、糖尿病、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、多支血管病變、糖化血紅蛋白和低密度脂蛋白膽固醇等。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床資料比較（表1）

青年組、中年組男性患者比例明顯高于老年組[94.7%（89/94）vs.81.9%（694/847） vs.70.7%（220/314），P＜0.001]，體重指數(shù)更高[（28.0±4.9）kg/m2vs.（26.5±3.2）kg/m2vs.（25.4±3.0）kg/m2，P＜0.001]，既往吸煙史比例更高[71.3%（67/94） vs.68.9%（584/847） vs.55.1%（173/314），P＜0.001]和首診為STEMI的患者比例更高[27.7%（26/94） vs.14.5%（123/847）vs.6.7%（21/314），P＜0.001]；而青年組、中年組合并糖尿病、外周血管疾病及既往PCI史的患者比例均明顯低于老年組（P均＜0.05），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 三組患者的臨床資料比較（±s）

表1 三組患者的臨床資料比較（±s）

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死

2.2 三組患者兩次實驗室檢查結(jié)果（表2）

（1）基線實驗室檢查：青年組、中年組基線白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、總膽固醇、甘油三酯水平明顯高于老年組（P＜0.05），而血沉、N末端B型利鈉肽原水平低于老年組（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。（2）隨訪時實驗室檢查：青年組、中年組的白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、總膽固醇、甘油三酯水平仍高于老年組，而血沉、N末端B型利鈉肽原、糖化血紅蛋白水平低于老年組（P均＜0.05）。三組患者的多支血管病變比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 三組患者兩次實驗室檢查結(jié)果比較（±s）

表2 三組患者兩次實驗室檢查結(jié)果比較（±s）

2.3 三組患者冠狀動脈非靶病變特征和定量冠狀動脈造影結(jié)果（表3）

青年組、中年組和老年組患者中記錄到冠狀動脈非靶病變分別為116、1 124和430個。老年組中鈣化病變比例較中年組和青年組高[9.5%（41/430）vs.6.4%（72/1 124） vs.3.4%（4/116），P=0.029]。三組患者非靶病變在病變分布、病變位置、病變分型、病變范圍及其他病變特征方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。QCA分析顯示，除基線中年組病變長度數(shù)值較大外，余測量結(jié)果在基線和隨訪時差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.4 三組患者的非靶病變相關(guān)臨床結(jié)局（表4）

所有患者均在2年內(nèi)完成兩次冠狀動脈造影檢查，平均間隔時間14.8個月。三組患者的平均冠狀動脈造影間隔時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。通過對比兩次QCA數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：（1）在病變水平比較，青年組非靶病變快速進展的比例顯著高于中年組、老年組[20.7%（24/116） vs.15.6%（175/1 124） vs.12.1%（52/430），P=0.048]；三組患者冠狀動脈非靶病變接受血運重建的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [12.1%（14/116） vs.12.6%（142/1 124） vs.8.8%（38/430），P=0.111]。（2）在患者水平比較，雖然青年組出現(xiàn)非靶病變快速進展的患者比例高于中年組、老年組患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [25.5%（24/94） vs.19.4%（164/847） vs.16.2%（51/314），P=0.121]。（3）三組患者在非靶病變血運重建（P=0.253），非靶病變相關(guān)心肌梗死（P=0.836）和全部心肌梗死（P=0.398）方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 病變快速進展的獨立影響因素（表5）

以非靶病變快速進展為終點的多因素Cox分析結(jié)果顯示，年齡（HR=0.984，95%CI：0.970～0.997，P=0.019）、高血壓（HR=0.747，95%CI：0.570～0.981，P=0.036）和STEMI（HR=1.422，95%CI：1.003～2.016，P=0.048）為非靶病變快速進展的獨立影響因素。

表3 三組患者冠狀動脈非靶病變特征和QCA結(jié)果（±s）

表3 三組患者冠狀動脈非靶病變特征和QCA結(jié)果（±s）

注：LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠狀動脈；DIA/OM：對角支/鈍緣支；QCA：定量冠狀動脈造影。-：無需統(tǒng)計檢驗

表4 三組患者的非靶病變相關(guān)臨床結(jié)局

表5 非靶病變快速進展的獨立影響因素

2.6 年齡因素與非靶病變快速進展的多因素Cox分析（表6）

在校正性別、吸煙史、糖尿病、高血壓、高脂血癥、STEMI、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、多支血管病變等因素后對年齡分組變量進行分析如表6所示，老年組患者出現(xiàn)非靶病變快速進展的風(fēng)險顯著低于青年組患者（HR=0.593，95%CI：0.354～0.993，P=0.047）。

表6 年齡因素與病變快速進展的多因素Cox分析

3 討論

冠狀動脈非靶病變快速進展是冠心病患者發(fā)生臨床不良心血管事件的重要原因之一。本研究根據(jù)年齡將患者分為青年組、中年組和老年組，比較不同年齡組冠心病患者臨床特征和非靶病變特點，探討年齡對冠狀動脈非靶病變快速進展的影響，為減少冠狀動脈病變快速進展所引起的不良臨床事件提供了思路。

對于冠狀動脈病變快速進展目前仍缺少明確的定義，一般認為冠狀動脈粥樣硬化是一種持續(xù)多年的慢性疾病過程，但其可在1～2年甚至數(shù)月內(nèi)快速進展，既往多項研究也把這一時間段內(nèi)發(fā)生的病變進展認為是快速進展[12-14]。在本研究中，所有患者均在2年內(nèi)完成兩次造影檢查，平均間隔時間為14.8個月，因此認為此時間段內(nèi)發(fā)生的病變進展為快速進展。

既往研究顯示，高齡冠心病患者預(yù)后往往不佳。Newell等[15]的研究顯示，即使老年STEMI患者與年輕STEMI患者在接受再灌注治療的時間上無差異，高齡仍是STEMI患者院內(nèi)死亡和5年死亡率的獨立危險因素。此外，老年患者常合并冠狀動脈慢性閉塞病變，病變鈣化更重，開通成功率低，有更高的介入相關(guān)并發(fā)癥[16]。來自于中國人群的研究也顯示，即使置入新一代生物涂層可降解支架，老年（≥65歲）冠心病患者的術(shù)后1年凈臨床不良事件、全因死亡、心肌梗死發(fā)生率顯著高于非老年患者[17]。但老年冠心病患者預(yù)后不佳多與內(nèi)科合并癥密切相關(guān)，如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、慢性腎臟病、腫瘤等[10-11]。且有研究報道，高齡不是冠心病患者發(fā)生缺血相關(guān)靶病變血運重建的危險因素[9，18]。因此，老年冠心病患者的臨床不良預(yù)后可能與病變以外的因素相關(guān)，而年齡對冠狀動脈非靶病變的影響目前仍不明確。

在本研究中，老年組與青年組相比，在病變水平和患者水平非靶病變快速進展的比例都更低，提示老年冠心病患者的非靶病變相關(guān)臨床預(yù)后更好。三組患者在非靶病變血運重建和病變相關(guān)心肌梗死的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。多因素Cox分析結(jié)果也提示年齡是病變快速進展的獨立預(yù)測因素，且老年組（年齡≥65歲）患者發(fā)生病變快速進展的風(fēng)險較青年組（年齡＜45歲）更低，這與既往Li等[19]的研究結(jié)果相符。在Li等[19]的研究中，年齡＜45歲與年齡≥45歲的冠心病患者相比，其冠狀動脈病變進展更迅速。本研究與之相比，擴大了樣本量且將年齡進一步分為青年、中年和老年三組，探討了不同年齡段患者冠狀動脈病變快速進展的風(fēng)險。此外，Li等[19]研究中并未闡述年齡對非靶病變血運重建和病變相關(guān)心肌梗死等臨床結(jié)局方面的影響。而在本研究中，雖然青年組病變快速進展的比例更高，但三組患者在非靶病變血運重建和病變相關(guān)心肌梗死方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。可能有以下原因：首先，本文研究對象為輕中度狹窄的冠狀動脈非靶病變患者，平均狹窄率＜40%，即使病變發(fā)生快速進展，其導(dǎo)致嚴重心肌缺血的比例仍然較低。其次，本研究隨訪時間相對較短，觀察到的病變快速進展多發(fā)生在早期，故而在血運重建和心肌梗死方面無明顯差異。通過延長隨訪時間，可能在非靶病變其他臨床結(jié)局方面得到顯著差異。

青年患者病變快速進展風(fēng)險高與其自身臨床特點有關(guān)。既往研究顯示STEMI是非靶病變進展的獨立預(yù)測因素，與本研究結(jié)果相符，且在本研究中，青年組患者合并STEMI比例更高，支持這一結(jié)論[20-21]。急性心肌梗死后常出現(xiàn)冠狀動脈病變快速進展。Guazzi等[21]發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死后一個月，23例患者中有16例出現(xiàn)病變快速進展，而在23例穩(wěn)定性心絞痛患者中僅2例出現(xiàn)快速進展。Hawranek等[22]對154例急性心肌梗死患者在12個月后進行冠狀動脈造影隨訪發(fā)現(xiàn)，超過60%的患者有冠狀動脈動脈粥樣硬化斑塊快速進展。此外，吸煙可能是年輕患者病變快速進展的另一個因素。研究顯示吸煙不僅能增加冠心病的罹患風(fēng)險，而且能增加已知冠心病患者的心臟不良事件[23-24]。吸煙能促進動脈粥樣硬化斑塊的形成，加速粥樣硬化進展，且即使戒煙后，其帶來的心血管疾病風(fēng)險仍持續(xù)存在[25-26]。本研究中年輕患者總膽固醇和甘油三酯水平較高，可能也是病變快速進展的原因之一[27]。有研究顯示，血脂異常增加年輕初發(fā)心肌梗死患者的再發(fā)心肌梗死風(fēng)險，且是長期預(yù)后不佳的獨立危險因素[28]。

本研究尚存在以下局限性。第一，QCA僅能評估冠狀動脈狹窄程度，不能對斑塊負荷、血管重構(gòu)及易損斑塊等方面進行評估。未來可將QCA與血管腔內(nèi)影像學(xué)檢查等技術(shù)結(jié)合，發(fā)揮各自的優(yōu)點，對斑塊快速進展進行進一步分析。第二，本研究為回顧性單中心研究，樣本量相對較小，尚需進一步擴大樣本量和進行多中心研究。第三，本研究未得出臨床心血管事件上的差異性結(jié)果，需進行更長時間的隨訪。

綜上所述，年齡是冠狀動脈非靶病變快速進展的獨立影響因素，年輕（年齡＜45歲）冠心病患者發(fā)生病變快速進展的風(fēng)險顯著高于老年（年齡≥65歲）冠心病患者。對于年輕冠心病患者應(yīng)該更加嚴格的控制吸煙、血脂異常等冠心病危險因素，警惕病變快速進展所引起的不良心血管事件。