曾玉玲 占德進 劉婷 黃麗娟

福建醫(yī)科大學附屬寧德市醫(yī)院心血管內科（福建寧德352100）

經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療冠心病的有效手段，可恢復心肌血液灌注，挽救瀕死的心肌組織，但受個體差異、病變復雜程度、適應證的把控等因素影響，PCI 術后仍有20%的患者出現支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR）［1］。研究［2］表明，冠心病合并糖尿病患者PCI 術后ISR 的發(fā)生率高于單純的冠心病患者，對PCI 預后造成了不利影響。因此了解影響冠心病合并糖尿病患者PCI術后ISR發(fā)生的相關因素，從而制定有效的防治措施對于改善PCI預后有重要意義。生化指標檢測是臨床診斷、治療及預后判斷的有效方式之一，具有操作簡單、創(chuàng)傷小、重復性強的特點。腫瘤壞死因子相關蛋白3（tumor necrosis factor-related protein-3，CTRP3）與成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factors-21，FGF21）是與冠心病、糖尿病發(fā)生密切相關的因子，在疾病的評估中有重要作用［3-4］。目前雖有較多CTRP3、FGF21 在冠心病及糖尿病中的相關研究，但關于其與PCI 術后ISR 的關系尚未明確。故本研究對CTRP3、FGF21 與冠心病合并糖尿病PCI術后ISR 的相關性進行分析，旨在為PCI 術后ISR的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年6月至2018年6月住院實施PCI 術的冠心病合并糖尿病患者153 例，納入患者對本次研究內容均知情同意并簽署同意書且研究獲醫(yī)院倫理委員會批準。153 例患者中男96 例，女57 例，年齡52～82（68.52±8.58）歲；冠心病病程3～15年，平均（8.35 ± 2.01）年；糖尿病病程1～20年，平均（10.35 ± 2.88）年。納入標準：（1）符合《臨床冠心病診斷與治療指南》［5］、《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》［6］中的診斷；（2）入院后實施PCI 治療。排除標準：（1）伴有凝血功能障礙、活動性出血及腦血管意外者；（2）伴有急慢性感染疾病、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病及嚴重肝腎功能異常者；（3）伴有精神及神智功能異常，無法正常溝通交流者。

1.2 方法

1.2.1 血清CTRP3、FGF21檢測方法入院后24 h內抽取患者外周空腹靜脈血5 mL，加入抗凝試管中，3 500 r/min 離心15 min，離心半徑12 cm，留取上層血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測CTRP3、FGF21水平，試劑盒購于武漢明德生物科技股份有限公司。

1.2.2 PCI 術后支架內再狹窄診斷及分組患者均在出院后隨訪12 個月，復查冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG），其中5 例患者失訪（男3例，女2 例），實際隨訪148 例。ISR 診斷標準：CAG證實支架植入段及支架近、遠端各5 mm 節(jié)段內管腔直徑狹窄≥50%。將符合ISR 診斷者作為ISR 組29 例，其余為非ISR 組119 例。

1.2.3 可能影響PCI術后ISR的相關因素收集統(tǒng)計可能影響PCI 術后發(fā)生ISR 的相關因素，包括性別、吸煙、飲酒、藥物使用情況［β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotonin receptor blocker，ARB）、他汀類、螺內酯］年齡、體質指數（body mass index，BMI）、病變血管支數、支架個數、支架直徑、病程（冠心病病程、糖尿病病程）、血壓［收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）］、生化指標［CTRP3、FGF21、總膽固醇（total cholestero，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin Alc，HbAlc）、尿酸（uric acid，UA）、肌酐（creatinine，Cr）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）］。

1.2.4 Logistic 回歸分析將以上可能影響因素作為自變量（X），將ISR 作為因變量（Y），發(fā)生ISR記為1，未發(fā)生記為0，進行Logistic 回歸分析賦值，賦值結果見表1。

表1 Logistic 回歸分析法賦值Tab.1 Logistic regression analysis method assignment

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學軟件分析數據，計量資料以均數± 標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗；以Logistic 回歸分析明確影響PCI術后ISR 的危險因素；繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）并計算曲線下面積（areaunder the curve，AUC）值，設定AUC 值＞0.90 表示診斷性能較高，0.70 ～0.90 表示有一定的診斷性，0.50 ～0.70 表示診斷性能較差。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組可能影響因素差異比較兩組的性別、吸煙、飲酒、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、AECI、ARB、他汀類、螺內酯類藥物使用構成比，年齡、BMI、病變血管支數、支架個數、支架直徑、冠心病病程、糖尿病病程、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、UA、Cr 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），ISR 組的血清FGF21、LDL-C、HbAlc、FIB 水平均高于非ISR組，血清CTRP3 水平低于非ISR 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 影響PCI 術后ISR 的Logistic 回歸分析經Logistic 回歸分析，血清CTRP3、FGF21 及LDL-C、HbAlc、FIB 均是導致PCI術后ISR的危險因素（P＜0.05）。見表3。

2.3 CTRP3、FGF21、LDL-C、HbAlc、FIB 對PCI術后ISR 的預測價值分析ROC 分析顯示血清

CTRP3 預測PCI 術后ISR 的靈敏度、特異度、AUC分別為89.86%、77.70%、0.921；血清FGF21 分別為83.78%、72.30%、0.905；LDL-C 分別為75.00%、60.13%、0.768；HbAlc 分別為81.76%、64.19%、0.865；FIB 分別為79.73%、68.24%、0.832。見圖1、表4。

3 討論

冠心病是動脈管腔狹窄引起的缺血性心臟病，嚴重損傷患者心臟功能，甚至可引起心力衰竭或猝死，可與糖尿病合并發(fā)生，相互影響［7］。治療冠心病的有效措施是改善動脈管腔狹窄，增加心肌供血供氧，改善心臟功能，PCI 以創(chuàng)傷小、恢復快、血管再通率高的特點成為臨床首選。雖然PCI可有效降低冠心病患者的病死率，但PCI 術后的ISR 仍是影響預后的重要因素［8］。因此了解影響PCI 術后ISR 的影響因素，對預后做出判斷，是臨床亟待解決的問題。

CTRP3 是新發(fā)現的蛋白超家族成員，在脂肪組織中有較強的表達，其代謝水平與血管疾病密切相關［9］。研究［10］顯示，CTRP3 能減少遠端區(qū)域間質纖維化，促進缺血區(qū)域心肌細胞的再生，并能抑制三酰甘油合成酶，調節(jié)脂肪和葡萄糖的代謝。另有研究［11］證實，CTRP3 具有抑制氧化應激、抗炎的作用，可增加2 型糖尿病患者對胰島素的敏感性。FGF21 是胰島β 細胞中表達的因子，具有類似胰島素的作用，可通過調節(jié)激酶1/2 和蛋白激酶B 信號途徑，改善胰島β 細胞功能，從而調控脂肪和糖代謝，在糖尿病、冠心病、肥胖及代謝綜合征患者中均有不同程度的升高［12-13］。本研究結果顯示，ISR 組的血清CTRP3 水平低于非ISR 組，血清FGF21 水平高于非ISR 組，提示血清CTRP3、FGF21 與冠心病合并PCI 術后ISR 的發(fā)生有關，與張君等［14］研究結果一致。此外，ISR 組的LDL-C、HbAlc、FIB 均高于非ISR 組，證實LDL-C、HbAlc、FIB 亦影響冠心病合并糖尿病患者PCI 術后ISR 的發(fā)生。LDL-C 是空腹血漿中的主要脂蛋白，其含量與心血管疾病的發(fā)病率及病變程度密切相關；HbAlc 反應血糖的控制情況，在胰島素抵抗及慢性高血糖等代謝紊亂疾病中，其水平的升高可造成血液的高凝狀態(tài)［15］；FIB 極其降解產物可促進平滑肌細胞的黏附和遷移，促進冠狀動脈內膜增生，導致管腔狹窄［16］。因此LDL-C、HbAlc、FIB 均可影響ISR 的發(fā)生。

表2 2 組可能影響因素差異比較Tab.2 Comparison of the possible influencing factors between the ISR group and the non-ISR group±s

表2 2 組可能影響因素差異比較Tab.2 Comparison of the possible influencing factors between the ISR group and the non-ISR group±s

注：ACEI，血管緊張素轉化酶抑制劑；ARB，血管緊張素受體拮抗劑；BMI，體質指數；SBP，收縮壓；DBP，舒張壓；CTRP3，腫瘤壞死因子相關蛋白3；FGF21，成纖維細胞生長因子21；TC，總膽固醇；TG，三酰甘油；HDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；UA，尿酸；Cr，肌酐；FIB，纖維蛋白原

可能影響因素男性［n（%）］吸煙［n（%）］飲酒［n（%）］β受體阻滯劑［n（%）］鈣通道阻滯劑［n（%）］AECI［n（%）］ARB［n（%）］他汀類［n（%）］螺內酯類［n（%）］年齡（歲）BMI（kg/m2）病變血管支數（支）支架個數（個）支架直徑（mm）冠心病病程（年）糖尿病病程（年）SBP（mmHg）DBP（mmHg）CTRP3（ng/mL）FGF21（ng/mL）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HbAlc（%）UA（μmol/L）Cr（μmol/L）FIB（g/L）ISR 組（n=29）18（62.07）20（68.97）15（51.72）13（44.83）8（27.59）5（17.24）7（24.14）25（86.21）6（20.69）69.21±5.33 22.85±2.35 2.35±0.60 2.01±0.30 3.02±0.56 8.23±1.08 10.44±2.68 135.36±12.36 82.32±8.56 342.48±42.33 172.32±14.33 4.32±0.65 1.52±0.45 0.90±0.18 2.74±0.56 8.12±0.90 368.52±22.32 73.28±12.32 3.56±0.65非ISR 組（n=119）75（63.03）85（71.43）48（40.34）58（48.74）32（26.89）25（21.01）32（26.89）101（84.87）35（29.41）68.35±5.87 22.62±2.41 2.20±0.58 1.98±0.28 2.85±0.61 8.38±1.30 10.33±3.05 136.42±15.20 81.89±9.01 388.65±45.30 150.32±12.01 4.50±0.58 1.48±0.50 0.88±0.20 1.89±0.42 7.20±0.85 359.35±25.33 70.01±10.89 2.88±0.59 χ2/t 值0.009 0.069 1.237 0.143 0.006 0.205 0.091 0.033 0.886 0.720 0.463 1.241 0.510 1.366 0.575 0.178 0.348 0.233 11.021 8.507 1.463 0.394 0.492 9.116 5.167 1.787 1.413 5.455 P 值0.192 0.973 0.266 0.705 0.940 0.651 0.763 0.856 0.347 0.473 0.644 0.217 0.611 0.174 0.567 0.859 0.728 0.816＜0.001＜0.001 0.146 0.694 0.624＜0.001＜0.001 0.076 0.160＜0.001

表3 影響PCI 術后ISR 的Logistic 回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of ISR after PCI

表4 CTRP3、FGF21、LDL-C、HbAlc、FIB 對PCI 術后ISR 的預測價值Tab.4 Predictive value of CTRP3，FGF21，LDL-C，HbAlc，and FIB on ISR after PCI

圖1 CTRP3、FGF21、LDL-C、HbAlc、FIB 預測PCI 術后ISR的ROC 曲線圖Fig.1 ROC curves of CTRP3，FGF21，LDL-C，HbAlc，and FIB to predict ISR after PCI

本研究Logsitic 回歸分析結果顯示，CTRP3、FGF21、LDL-C、HbAlc、FIB 均是導致PCI 術后ISR的危險因素，提示除LDL-C、HbAlc、FIB 常規(guī)危險因素外，CTRP3、FGF21 也是導致冠心病合并糖尿病PCI 術后ISR 的危險因素。LDL-C 水平的升高預示外周組織的膽固醇含量增加；HbAlc 控制不佳者，在PCI 術后血管內膜易因血液的高凝狀態(tài)出現夾層或撕裂［17］；FIB 是促進血小板聚集、平滑肌和內皮細胞增殖的重要因子。因此，以上均可增加PCI 術后ISR 的發(fā)生風險。CTRP3 是CTRP3 家族中具有高度保守性的脂肪因子，有抑制肝臟糖原生成、降降低炎癥因子水平的作用，其水平的降低預示心肌組織、血管內皮損傷嚴重，胰島素對葡萄糖的敏感性下降，在PCI 術后更易因應激、炎癥反應加速粥樣硬化的發(fā)展，出現ISR［18］。梁偉等［19］研究顯示，CTRP3 水平與冠狀動脈病變程度呈負相關。SHEN 等［20］認為，CTRP3 水平異常變化與冠心病患者冠狀動脈側支循環(huán)不良有關。FGF21 能促進脂質細胞的吸收和血糖的再利用，在冠心病、糖尿病及代謝紊亂患者中發(fā)生代償性升高，其水平越高，提示機體脂肪、糖代謝紊亂越嚴重，病程進展更快，ISR 的發(fā)生風險更高［21］。高速等［22］認為，FGF21 在糖尿病合并冠心病患者中有升高表現，并能評估病情嚴重程度和臨床療效。以上結果說明，CTRP3、FGF21 可反應冠心病合并糖尿病患者的病變程度，對PCI 術后ISR的預測有重要意義。此外，本研究中ROC 曲線分析顯示，血清CTRP3 預測PCI 術后ISR 的靈敏度為89.86%、特異度為77.70%，AUC 為0.921，血清FGF21 分別為83.78%、72.30%、0.905，提示，血清CTRP3、FGF21 對于預測PCI 術后ISR 有較高的臨床價值。

綜上所述，血清CTRP3、FGF21 是冠心病合并糖尿病PCI 術后ISR 的危險因素，對于預測ISR 的發(fā)生有較高的臨床價值，對于冠心病合并糖尿病的PCI 患者，可通過檢測血清CTRP3、FGF21 指標預測ISR 的發(fā)生情況，及時采取有效的應對措施。本研究因樣本量有限，所得結果無法反映出更細致差異，在今后的研究中，仍需進一步實施大規(guī)模、多中心研究。