陳志靜 歐燕蘭 楊瀅 李荔

廣東省婦幼保健院暨廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V東省婦兒醫(yī)院1婦產(chǎn)科，2體檢科（廣州510010）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌和代謝性疾?。?］，是一種臨床表現(xiàn)多樣，以月經(jīng)稀發(fā)、不孕、高雄激素血癥及卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，伴有以胰島素抵抗為基礎(chǔ)的多種糖脂代謝異常，同時(shí)可增加2 型糖尿病、心腦血管疾病、子宮內(nèi)膜癌、焦慮癥及抑郁癥等遠(yuǎn)期并發(fā)癥［2-3］。根據(jù)國(guó)內(nèi)外的報(bào)道PCOS 在育齡女性中的患病率為5%～10%［4］，而PCOS 也是無(wú)排卵女性不孕的主要原因。因此，積極尋找PCOS 的發(fā)病機(jī)制，可為臨床治療提供新的靶點(diǎn)，并有效解決患者生育障礙及相關(guān)近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

PCOS 病因尚不清楚，既往認(rèn)為PCOS 與遺傳及環(huán)境等因素有關(guān)，但缺乏有效的防治策略。目前PCOS 發(fā)病機(jī)制研究已成為婦科內(nèi)分泌領(lǐng)域最為復(fù)雜的研究熱點(diǎn)之一。近幾年國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂與PCOS 存在密切相關(guān)，腸道菌群多樣性的紊亂可能通過(guò)改變短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等小分子的產(chǎn)生，經(jīng)神經(jīng)及體液系統(tǒng)上傳信號(hào)至大腦中樞（包括下丘腦及垂體），最終導(dǎo)致促性腺激素及性激素分泌異常［5-6］。因此，筆者總結(jié)近年來(lái)腸道菌群在多囊卵巢綜合征中的相關(guān)研究，認(rèn)為腸道菌群可能通過(guò)腸-腦軸參與PCOS發(fā)病，提供了一個(gè)新視角重新認(rèn)識(shí)PCOS 的發(fā)病機(jī)制。

1 腸道菌群概述

腸道微生物的數(shù)量由消化道的近端到遠(yuǎn)端逐漸增加，其總數(shù)量是1014個(gè)，相比人體細(xì)胞總數(shù)高出10 倍［7］。腸道內(nèi)環(huán)境主要由厭氧細(xì)菌控制，微生物與宿主之間的共生關(guān)系構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜和動(dòng)態(tài)變化的生態(tài)系統(tǒng)。在過(guò)去的十幾年里，人類(lèi)的研究打開(kāi)了腸道微生物世界的大門(mén)，隨著糞菌檢測(cè)技術(shù)的興起和發(fā)展，人類(lèi)逐漸了解到胃腸道內(nèi)微生物對(duì)人體的重要性。盡管腸道內(nèi)微生物存在個(gè)體差異，但其中占主要地位的是4 種，包括：厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、放線菌門(mén)和變形菌門(mén)［8］，而腸道微生物群落的多樣性是維持腸道內(nèi)免疫和腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。

由于人體胃腸道內(nèi)存在大量腸道微生物，所以了解腸道菌群在人體健康中的作用非常必要。影響腸道菌群組成的諸多因素中，有飲食［9］、年齡［10］、疾?。?1］、治療［12］和宿主遺傳學(xué)［13］等，其中飲食為主要影響因素。微生物菌落失衡會(huì)擾亂人體生理狀態(tài)，從而導(dǎo)致各種疾病，如結(jié)腸癌、炎癥性腸病、腸易激綜合征、肥胖、糖尿病及心血管等疾病。隨著對(duì)腸道菌群深入研究，腸道微生物對(duì)人體健康的重要性也逐漸被大家重視。

2 腸-腦信號(hào)軸

腸-腦軸最初在神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病中被大量報(bào)道，是一個(gè)雙相調(diào)節(jié)的信號(hào)通路［14］，其機(jī)制尚不明確，但在腸道菌群與疾病中發(fā)揮重要作用。隨著研究工作的深入，學(xué)者們已逐漸重視腸-腦軸在人肥胖［15］、胰島素抵抗［16］、2 型糖尿?。?7］及PCOS［6］等代謝疾病中的作用。腸-腦軸的調(diào)節(jié)可分為兩部分，腸道菌群對(duì)中樞系統(tǒng)的調(diào)節(jié)及中樞系統(tǒng)發(fā)出信號(hào)調(diào)節(jié)胃腸道的作用。

2.1 腸道菌群對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)自下向上的調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)自下向上的調(diào)節(jié)，目前認(rèn)為主要包括神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫信號(hào)3 條相互作用的通路［14］。微生物及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生包括SCFA、腦腸肽、神經(jīng)遞質(zhì)及炎癥因子等［18］作為信號(hào)通路的起始因子，最初通過(guò)腸內(nèi)分泌細(xì)胞、腸嗜鉻細(xì)胞及免疫系統(tǒng)，也有分子直接通過(guò)腸道黏膜屏障進(jìn)去循環(huán)，然后經(jīng)迷走神經(jīng)或體液循環(huán)等傳遞信號(hào)誘導(dǎo)中樞反應(yīng)［17］，從而控制人體的攝食反應(yīng)及物質(zhì)代謝。

2.2 大腦中樞對(duì)腸道菌群自上而下的調(diào)節(jié)大腦中樞對(duì)腸道菌群自上而下的調(diào)節(jié)，其中下丘腦弓狀核可整合信號(hào)在控制能量攝入及消耗中起著重要作用［19］，主要通過(guò)多條路徑與胃腸道相通，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)-腎上腺軸和下行的單胺能途徑［20］，占主要地位的是自主神經(jīng)，其調(diào)節(jié)胃腸道內(nèi)的神經(jīng)叢控制著胃腸道的功能。胃腸道的交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)不僅能引起腦腸肽，包括Ghrelin、縮膽囊素、胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptides，GLP）及多肽YY（peptide YY，PYY）等，控制葡萄糖和脂質(zhì)的吸收及人體代謝的作用；而且也參與胃腸道黏膜免疫調(diào)節(jié)，從而控制著腸道內(nèi)環(huán)境的平衡及腸道菌群的分布。

3 腸道菌群與PCOS

3.1 腸道菌群紊亂與肥胖PCOS 肥胖患者的患病率占30% ～60%［21］。肥胖的PCOS 患者常常合并胰島素抵抗（IR），兩者能加重PCOS 高雄激素血癥和代謝紊亂，導(dǎo)致生殖、內(nèi)分泌等紊亂［22］。肥胖與高脂飲食有關(guān)，高脂飲食能改變胃腸道革蘭氏陰性菌的組成，增加（LPS）、減少（SCFA）產(chǎn)生以及改變腸道通透性。有文獻(xiàn)報(bào)道，肥胖患者體內(nèi)腸道菌群紊亂可導(dǎo)致LPS 產(chǎn)生并改變腸道黏膜的滲透性，作用于腸上皮細(xì)胞表面的toll 樣受體激活核因子κB 途徑誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)［23-24］，這與PCOS 患者體內(nèi)的慢性炎癥激活狀態(tài)密切相符［25］。另外，MUSCOGIURI 等［15］發(fā)現(xiàn)腸道菌群中擬桿菌門(mén)類(lèi)數(shù)量與糞便中SCFA 的濃度直接相關(guān)，而SCFA 通過(guò)與G 蛋白偶聯(lián)受體相互作用，刺激外周神經(jīng)影響腸道及脂肪吸收。

3.2 腸道菌群紊亂與胰島素抵抗PCOS 患者胰島素抵抗占50%～70%［26］，IR 和高胰島素血癥是PCOS 患者重要的病理生理改變。高胰島素血癥能影響卵泡膜細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞過(guò)多增生、抑制肝臟的性激素結(jié)合球蛋白合成，從而導(dǎo)致高雄激素血癥。在肥胖與胰島素抵抗中，腸道菌群失衡破壞腸道粘膜屏障及LPS 等炎癥因子增多，激活toll樣受體4/應(yīng)激活化蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），能使胰島素受體底物-1 絲氨酸307磷酸化，并激活細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激酶，從而引起肝臟和肌肉胰島素信號(hào)的下調(diào)，導(dǎo)致胰島素抵抗［27-28］。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)伴糖脂代謝異常的小鼠體內(nèi)變形桿菌門(mén)和擬桿菌門(mén)減少、厚壁菌門(mén)增加，經(jīng)抗生素治療后代謝異常逆轉(zhuǎn)、糖耐量敏感性增高，同時(shí)移植代謝異常小鼠的腸道菌群至正常小鼠，能增加后者的體重及胰島素抵抗［27］。另有研究［29-30］證明通過(guò)糞菌移植或補(bǔ)充益生菌治療胰島素抵抗及PCOS女性，腸道菌群產(chǎn)生SCFA增多、LPS減少，GLP-1和PYY 分泌增加上調(diào)胰島素的分泌，也能刺激調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞產(chǎn)生發(fā)揮抗炎作用，從而改善胰島素的敏感性、LH 及性激素水平［6，31］。

3.3 腸道菌群紊亂與高雄激素血癥高雄激素血癥是PCOS 重要臨床表現(xiàn)之一。高雄激素血癥能使卵泡發(fā)育成熟障礙及卵泡壁過(guò)度增生，引起卵泡閉鎖，造成排卵障礙［32］。SHERMAN 等［33］發(fā)現(xiàn)因妊娠晚期暴露在高雄激素血癥條件下的小鼠，成年后其體內(nèi)腸道菌群存在明顯差異，且腸道菌群的差異與SCFA 增加有關(guān)。TORRES 等［34］對(duì)正常、卵巢多囊樣及PCOS 3 組女性進(jìn)行了研究，排除卵巢多囊樣改變這一因素后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高雄激素血癥與腸道菌群α多樣性呈負(fù)相關(guān)，但具體菌株尚不清楚。也有研究表明在PCOS 小鼠中移植乳酸菌或正常小鼠糞便能降低雄激素水平及促進(jìn)排卵［6］。這表明腸道菌群與高雄激素血癥存在相互影響的密切聯(lián)系。

4 腸道菌群經(jīng)腸-腦軸參與PCOS 的調(diào)控機(jī)制

隨著近幾年對(duì)腸道菌群的分離培養(yǎng)、質(zhì)譜分析及宏基因組測(cè)序等檢測(cè)技術(shù)快速的掌握，人們逐漸認(rèn)識(shí)到腸道菌群在PCOS 中的重要作用。有研究表明在排除性別、肥胖對(duì)腸道菌群的干擾，PCOS 患者糞便中腸道菌群的存在特征性的差異［35］。PCOS 患者與正常女性之間對(duì)比，PCOS 患者腸道菌群中α多樣性降低［36］，β多樣性升高［23，37］，其中擬桿菌與PCOS 呈密切相關(guān)［36］。擬桿菌是一種革蘭氏陰性厭氧細(xì)菌，在健康的個(gè)體中是典型的非致病性細(xì)菌，在腸道菌群紊亂中它可通過(guò)LPS 及SCFA 等在IR 及肥胖等疾病起到重要作用［37-38］。同時(shí)，體內(nèi)高雄激素水平與腸道菌群中α多樣性降低有關(guān)［35］。移植PCOS 糞便或者擬桿菌至正常小鼠，能導(dǎo)致黃體生成素及雄激素升高、卵巢功能紊亂、胰島素抵抗、膽汁酸代謝改變甚至不孕［39］。以上均已說(shuō)明了腸道菌群與PCOS 存在密切聯(lián)系。

腸-腦軸可能在腸道菌群與PCOS 之間起重要作用。腸道菌群影響SCFA 及炎癥因子的產(chǎn)生、腦腸肽的分泌、腸黏膜滲透性、胃腸蠕動(dòng)和排空情況［5-6，23］，從而將人體的饑餓及飽腹等信號(hào)上傳至下丘腦及大腦中樞［40］，進(jìn)一步大腦中樞發(fā)出反饋信號(hào)：（1）影響胃腸激素分泌及腸道內(nèi)環(huán)境，調(diào)控腸道菌群多樣性［14，41］；（2）控制人體的攝食行為及脂質(zhì)、胰島素及膽汁酸等物質(zhì)的代謝［7，42］；（3）影響下丘腦-垂體-卵巢軸（Hypothalamic-pituitaryovarian axis，HPO axis）［6，23］。

腸道菌群通過(guò)發(fā)酵復(fù)合碳水化合物產(chǎn)生SCFA，如抗性淀粉或膳食纖維。SCFA 可通過(guò)主要激活腸內(nèi)分泌細(xì)胞表面G 蛋白偶聯(lián)受體（包括G 蛋白偶聯(lián)受體41、43），其中G 蛋白偶聯(lián)受體43 主要在腸內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)，而G 蛋白偶聯(lián)受體41主要在白細(xì)胞中表達(dá)，在腸內(nèi)分泌細(xì)胞少量表達(dá)［43］。SCFA 與腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌GLP-1、Ghrelin和PYY［30］密切相關(guān)，有研究證實(shí)G 蛋白偶聯(lián)受體43 基因敲除，GLP-1 和PYY 分泌明顯減少［44］。SCFA 調(diào)控腦腸肽分泌的機(jī)制可能通過(guò)G 蛋白偶聯(lián)受體43 激活下游mTOR/STAT，使mTOR/STAT 磷酸化控制著下游蛋白表達(dá)［45］，但其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。近期有學(xué)者在交感神經(jīng)元或感覺(jué)神經(jīng)元內(nèi)檢測(cè)到G 蛋白偶聯(lián)受體43-單體紅色熒光蛋白及編碼G 蛋白偶聯(lián)受體43 的mRNA［46］，因此SCFA 不僅通過(guò)腸內(nèi)分泌系統(tǒng)起作用，而且也可通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝及胃腸功能。

腦腸肽受神經(jīng)及體液雙重調(diào)節(jié)，在胃腸和神經(jīng)系統(tǒng)雙重分布，腦腸肽能作用其中樞受體，影響HPO 軸中激素的釋放。Ghrelin 能通過(guò)生長(zhǎng)激素促分泌1a 受體（主要存在腦垂體及大腦的部分區(qū)域）刺激食物的攝入，并將信號(hào)傳導(dǎo)到控制能量平衡的下丘腦調(diào)節(jié)核，可以控制促性腺激素釋放激素、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）分泌，影響女性生殖功能［47］。PYY 也可通過(guò)神經(jīng)肽2 受體（主要存在大腦內(nèi)）控制垂體促性腺激素分泌作用［48］。ZHANG 等［6］發(fā)現(xiàn)PCOS 患者體內(nèi)Ghrelin、PYY 較正常女性明顯降低，通過(guò)在PCOS 患者體內(nèi)移植益生菌乳酸雙歧桿菌V9，益生菌移植成功組LH、LH/FSH 比值明顯減少，并能改善PCOS 相關(guān)臨床指標(biāo)及增加SCFA 水平；而益生菌移植不成功組LH、SCFA 及性激素水平變化不明顯。因此，筆者認(rèn)為腸道菌群的紊亂不僅與PCOS 相關(guān)，而且能通過(guò)腸-腦軸與大腦中樞形成廣泛的聯(lián)系，影響體內(nèi)代謝及性激素水平，從而參與PCOS發(fā)?。▓D1）。

目前對(duì)于PCOS 女性的治療方式多以飲食、運(yùn)動(dòng)及對(duì)癥治療為主，對(duì)于PCOS 導(dǎo)致的不孕及近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥治療仍然有較大局限性，尋找PCOS 病因目前是婦科內(nèi)分泌領(lǐng)域熱點(diǎn)之一。隨著腸道菌群測(cè)序技術(shù)的發(fā)展及無(wú)菌小鼠模型的技術(shù)建立，探討PCOS 發(fā)病機(jī)制與腸道菌群之間聯(lián)系的研究大量開(kāi)展，同時(shí)臨床及動(dòng)物研究也發(fā)現(xiàn)益生菌及糞菌移植可改善PCOS 癥狀，但機(jī)制尚不明確。腸道菌群是否通過(guò)腸-腦軸參與PCOS的發(fā)病機(jī)制，其中作用靶點(diǎn)及相關(guān)信號(hào)通路仍不清晰。希望在未來(lái)關(guān)于腸道菌群與PCOS 的研究中，有更多關(guān)于腸-腦軸在PCOS 發(fā)病機(jī)制中的作用有利證據(jù)，能進(jìn)一步明確PCOS 與腸道菌群、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦腸肽和內(nèi)分泌代謝之間的相互作用關(guān)系，這將為預(yù)防及治療PCOS 提供新的有效途徑。

圖1 腸道菌群通過(guò)腸-腦軸參與PCOS 發(fā)病的示意圖Fig.1 The diagram of the gut microbiota involving in the pathogenesis of the disease through the gut-brain axis