朱睿婧

（成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都）

0 引言

1993 年Kaplan 等首次明確提出真實(shí)世界研究（real world study，RWS）這一概念[1]，近年來 RWS 逐漸在醫(yī)藥領(lǐng)域興起。Sherman 提出RWS 是必須圍繞相關(guān)科學(xué)問題，從真實(shí)的臨床、社區(qū)或家庭環(huán)境下多渠道的獲取多種數(shù)據(jù)，基于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)多方位的評價某種治療措施對患者健康真實(shí)的影響的研究，其中需要綜合運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等多學(xué)科方法與技術(shù)，整合多種數(shù)據(jù)和資源而開展的一項(xiàng)研究[2-3]。

1 RWS 與 RCT 的區(qū)別

傳統(tǒng)的隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial RCT）關(guān)注的是干預(yù)措施能否在理想狀況下產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果，研究的過程中經(jīng)過嚴(yán)格篩選同質(zhì)性高的臨床表現(xiàn)典型的患者后運(yùn)用相對單一的具有代表性的干預(yù)措施在某一特殊時段進(jìn)行，從篩選到結(jié)束需要控制一切會影響最終結(jié)果的因素，這樣的結(jié)果雖然內(nèi)部真實(shí)性較高，但這些方式不利于RCT 研究結(jié)果的外推，尚不能直接服務(wù)于臨床。

另外，不能將干預(yù)性真實(shí)世界研究與傳統(tǒng)的隨機(jī)對照試驗(yàn)完全對立起來。偏倚風(fēng)險(xiǎn)更低、內(nèi)部真實(shí)性更高的RCT 仍然是高等級的研究證據(jù)，RWS 所產(chǎn)生的真實(shí)世界的證據(jù)可以在需要獲取更大范圍更多元結(jié)局的情況下作為拓展與補(bǔ)充，例如藥品上市后再評價、綜合療法的研究、臨床指南的制定等。RWS 將代替RCT或者RCT 存在過多局限性的認(rèn)識都是不可取的。

2 RWS 的特點(diǎn)

2.1 研究類型

RWS 興起以來逐漸走入觀察性研究的誤區(qū)，RWS并不完全等同于觀察性研究，而是幾乎包括所有類型的研究。根據(jù)研究類型可以分為觀察性研究和試驗(yàn)性研究兩大類，觀察性研究包括隊(duì)列研究、橫斷面研究、病例-對照研究等。試驗(yàn)性研究包括實(shí)用性研究和其他試驗(yàn)性研究，其中試驗(yàn)性研究中值得深入研究的就是實(shí)用性臨床試驗(yàn)。

RWS 的根基為數(shù)據(jù)的來源，根據(jù)研究數(shù)據(jù)的來源可以分為基于醫(yī)療信息管理數(shù)據(jù)庫的研究及注冊登記研究?；诖髷?shù)據(jù)的挖掘與分析近年來成為推動RWS快速發(fā)展的重要工具，基于醫(yī)院系統(tǒng)的信息管理是其重要途徑，尤其是在中醫(yī)藥領(lǐng)域的真實(shí)世界研究中運(yùn)用較廣，這些回顧性數(shù)據(jù)主要以回顧性隊(duì)列研究和用數(shù)據(jù)挖掘的方法分析。注冊登記研究是前瞻性的研究方法，國內(nèi)注冊登記研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國外，劉保延團(tuán)隊(duì)的文獻(xiàn)回顧表明國內(nèi)注冊登記研究在中醫(yī)領(lǐng)域主要為中藥制劑上市后再評價等中藥制劑，針灸等干預(yù)方式的研究極少[4]。病例注冊登記研究更適合復(fù)雜干預(yù)的中醫(yī)藥領(lǐng)域，但參與積極性有待提高。

由于真實(shí)世界的研究寬泛的標(biāo)準(zhǔn)必然造成更大的偏倚與數(shù)據(jù)缺失從而導(dǎo)致數(shù)據(jù)質(zhì)量下降，真實(shí)性和可靠性不高，可以采用特殊的統(tǒng)計(jì)方法來完善。

2.2 RWS 統(tǒng)計(jì)分析

RWS 的統(tǒng)計(jì)分析首先是評估樣本量大小，目前關(guān)于RWS 所需樣本量是大家關(guān)注的焦點(diǎn)之一。RWS 樣本量估計(jì)的具體原則是根據(jù)受試者來源分析，如果擬開展的 RWS 所納入的受試對象是某個有限總體，那可以不用計(jì)算樣本量，而是將這個總體人群均納入研究，常見于普查、基于某個國家或地區(qū)全人口的隊(duì)列研究等。若有限總體過大研究者無法獲取總體，可以從總體中抽取有代表性的樣本，通過樣本來估計(jì)總體特征，這時候應(yīng)用樣本量估計(jì)公式計(jì)算獲得，根據(jù)效應(yīng)量的大小計(jì)算，常見于實(shí)用性臨床試驗(yàn)、抽樣調(diào)查、病例對照研究等。若當(dāng) RWS 的數(shù)據(jù)來源于一個或多個數(shù)據(jù)庫時應(yīng)通過計(jì)算把握度，評估有多大把握度能夠獲得事先假設(shè)的研究結(jié)果，常見于注冊登記式研究、基于電子健康檔案的研究等[5-8]。

RWS 中常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法其實(shí)與其他類型的研究沒有本質(zhì)的區(qū)別，在RWS 中，有特殊的分析可以運(yùn)用，例如傾向指數(shù)分析[9-11]，該分析是對RWS 研究中可能造成選擇偏倚或混雜偏倚進(jìn)行校正，從而增強(qiáng)內(nèi)部真實(shí)性。在基于研究型數(shù)據(jù)庫的研究中，缺失數(shù)據(jù)的現(xiàn)象相較于以往的實(shí)驗(yàn)研究來說普遍存在，但處理方式與臨床試驗(yàn)中的處理方法一致，針對缺失數(shù)據(jù)可做敏感性分析，提供完整數(shù)據(jù)集及應(yīng)用不同缺失數(shù)據(jù)處理方法后所得的結(jié)果，以評估治療效果的可靠性[12]。值得注意的是統(tǒng)計(jì)分析并不是RWS 研究的最后一步，而是在研究設(shè)計(jì)的時候就應(yīng)該納入計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析的方式選擇還是依據(jù)研究目的制定，而不是研究結(jié)束之后生搬硬套。

3 基于真實(shí)世界的實(shí)效性研究

實(shí)效性隨機(jī)對照試驗(yàn)（Pragmatic randomized controlled trial，PRCT）是最具代表性的 RWS 試驗(yàn)研究，PRCT 是為了研究綜合性干預(yù)措施在實(shí)際患病人群中的療效并觀察遠(yuǎn)期療效，其理論假設(shè)和試驗(yàn)設(shè)計(jì)均基于日常臨床實(shí)踐，所設(shè)置的結(jié)局也是從臨床實(shí)際出發(fā)，運(yùn)用可以直接聯(lián)系到臨床的結(jié)局指標(biāo)，而不是各種檢測得出的間接指標(biāo)，側(cè)重于分析真實(shí)世界的實(shí)際效用。從這些特點(diǎn)上來看，非常適合中醫(yī)藥的臨床研究，中醫(yī)藥研究往往結(jié)合中藥、針灸、推拿、外治法等多種治療方式，且臨床更加注重患者的癥狀體征改善，而不是檢查指標(biāo)。PRCT 的盲法設(shè)計(jì)不做要求，但為盡量減少偏倚在數(shù)據(jù)處理和分析階段使用盲法。為了更貼近日常臨床診療情況，其納排標(biāo)準(zhǔn)和問卷量表趨向簡化，也正因?yàn)槿绱?，患者之間的均衡性受到制約，所以需要較大樣本量，在PRCT 研究中，樣本量的估算是根據(jù)研究目的運(yùn)用樣本量估計(jì)公式計(jì)算獲得，根據(jù)檢驗(yàn)效能和把握度來計(jì)算樣本量。PRCT 研究過程中允許患者和醫(yī)生按實(shí)際情況適度地調(diào)整治療方案，保留日常的用藥習(xí)慣，以反映患者實(shí)際的醫(yī)療過程，這個過程就是意向性分析（intention-totreat analysis ITT）。在符合方案分析中，剔除沒有依從試驗(yàn)的患者就會導(dǎo)致沒有真實(shí)的反映日常醫(yī)療工作中干預(yù)措施的真實(shí)效果，而意向性分析就是期望評價患者在真實(shí)條件下就算存在不依從或其他偏離方案的情況的結(jié)果如何[13]。由于PRCT 樣本含量大、信息多樣化，研究者需基于電子信息管理系統(tǒng)進(jìn)行并設(shè)立隨訪，收集包含死亡、生存質(zhì)量、危險(xiǎn)因素等多種結(jié)局事件，這樣既保證了質(zhì)量控制也便于數(shù)據(jù)管理和后期的統(tǒng)計(jì)分析，并且長期保存已有數(shù)據(jù)可為更多的研究提供便利。因此PRCT 的設(shè)計(jì)更加適用于臨床診療方式的研究。但縱觀國內(nèi)文獻(xiàn)，實(shí)用性研究僅報(bào)道2 項(xiàng)[14]。

4 真實(shí)世界的研究在中醫(yī)藥領(lǐng)域運(yùn)用現(xiàn)狀

中醫(yī)藥具有自身的一套完整的辨治醫(yī)學(xué)科學(xué)理論體系，完全不同于西醫(yī)，其中精髓在于“整體觀”、“辨證論治”和個體化精準(zhǔn)治療。中醫(yī)藥的治療是一個復(fù)雜干預(yù)的過程，中醫(yī)所用的干預(yù)措施是以辨證論治為基礎(chǔ)的中藥、針灸、推拿、外治法等復(fù)雜干預(yù)，針對不同的個體治療方式有不同的選擇，并且疾病證候呈動態(tài)變化，中藥選方及其隨證加減，針灸選穴都尤其體現(xiàn)出中醫(yī)辨證論治的復(fù)雜干預(yù)特性。因此傳統(tǒng)的隨機(jī)對照研究的理想環(huán)境與中醫(yī)藥臨床實(shí)際想去甚遠(yuǎn)。中醫(yī)藥臨床療效的評價研究從上世紀(jì)50 年代已經(jīng)出現(xiàn)，但由于均采用的是國際公認(rèn)的臨床試驗(yàn)評價標(biāo)準(zhǔn)，這一套的研究和評價標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)西醫(yī)理論制定，真正意義上來說并不適用于中醫(yī)藥研究，因此許多關(guān)于中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)質(zhì)量不高，療效并不能準(zhǔn)確地呈現(xiàn)，至今對于中醫(yī)藥臨床療效研究仍然不夠深入。

RWS 正好契合了中醫(yī)個體化診療、整體療效評價的特點(diǎn)，可能為中醫(yī)辨證論治的療效評價開辟一條新的道路。許多學(xué)者認(rèn)為RWS 在評價指標(biāo)上主張應(yīng)用具有廣泛臨床意義的結(jié)局指標(biāo)，干預(yù)手段上主張綜合、個性化治療，而不是機(jī)械化套用方案，這與中醫(yī)的“整體觀”、“辨證論治”及中醫(yī)豐富的治療手段相契合。中醫(yī)藥真實(shí)世界的研究是從新藥的上市后再評價開始的，如謝雁鳴[15]團(tuán)隊(duì)對于參麥注射液、參附注射液、丹紅注射液、喜炎平注射液等中藥制劑進(jìn)行真實(shí)世界的上市后再評價，率先為中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的研究開辟了道路。在一項(xiàng)文獻(xiàn)研究中表示真實(shí)世界的研究在中醫(yī)領(lǐng)域發(fā)展迅速，但焦點(diǎn)多集中在中藥，而對中醫(yī)診療手段或是名醫(yī)名家驗(yàn)方涉及較少，研究方向單一，對中藥制劑高于傳統(tǒng)中藥，而對傳統(tǒng)中藥、藥方等的關(guān)注有待提高[14]，這些恰恰才是中醫(yī)精華所在。大多真實(shí)世界的研究集中在有研究水平的大醫(yī)院及醫(yī)學(xué)院校，研究成果集中，這使得所得真世界的證據(jù)的代表性并不強(qiáng)，并且由于對RWS 在中醫(yī)領(lǐng)域適用范圍和難點(diǎn)的認(rèn)識不足，容易出現(xiàn)過分強(qiáng)調(diào)和流于概念形式的情況。

綜合國內(nèi)文獻(xiàn)，中醫(yī)藥的真實(shí)世界研究適用于發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥臨床作用規(guī)律如藥對配伍的規(guī)律研究、“治未病”技術(shù)的評價、中西藥相互作用的評價，中醫(yī)干預(yù)有效性與安全性評價：如中成藥上市后再評價研究，中醫(yī)臨床指南應(yīng)用效果研究等方面[15]。中醫(yī)RWS 的實(shí)施關(guān)鍵環(huán)節(jié)主要包括: 臨床方案、中醫(yī)術(shù)語規(guī)范化、病歷模板設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)倉庫構(gòu)建、數(shù)據(jù)分析、質(zhì)量控制和倫理審查等方面[16-18], 因此，RWS 并非單純的大樣本大數(shù)據(jù)，而是還要思考如何提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)、應(yīng)用合適的統(tǒng)計(jì)分析方法和長期高質(zhì)量的隨訪等。因此，雖然RWS 為中醫(yī)臨床研究帶來新的機(jī)遇，但中醫(yī)應(yīng)用和評價體系的不完善仍然是阻礙研究的重要部分。實(shí)效性研究可能是中醫(yī)藥干預(yù)方式研究的最佳選擇，當(dāng)下應(yīng)加強(qiáng)中醫(yī)藥真實(shí)世界研究在全國范圍內(nèi)的推廣和應(yīng)用，擴(kuò)大中醫(yī)藥領(lǐng)域真實(shí)世界研究的影響力，真正形成中醫(yī)藥發(fā)展的研究體系，并在探索科研方法的同時加強(qiáng)人才培養(yǎng)和研究梯隊(duì)建設(shè)，對中醫(yī)藥研究者展開培訓(xùn)逐步規(guī)范研究以提高研究質(zhì)量并促進(jìn)成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。