趙輝，熊沖，王億平

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥）

0 引言

免疫球蛋白A 腎?。↖gAN）是全球腎活檢中最常見的原發(fā)性腎小球腎炎[1]，診斷后大概30-40 年，超過40%的患者會導(dǎo)致終末期腎?。‥SRD）[2-3]。IgAN 的病理生理過程主要是半乳糖基化的IgA1（Gd-IgA1）的存在[4]，特點是IgA1 免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積[5]，其沉積誘導(dǎo)各種組織病理學(xué)損害，包括腎小球膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)積聚[6,7]。IgAN 的確切機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為IgAN 的發(fā)病機(jī)理主要包含遺傳危險因素，表觀遺傳學(xué)，環(huán)境因素和粘膜免疫力等因素[8,9]。其臨床變異性決定了不同程度的疾病進(jìn)程，對于治療IgAN 仍然是一個挑戰(zhàn)[10]。目前西醫(yī)治療大多數(shù)為免疫抑制劑或激素治療，其昂貴的價格，毒副作用大等缺點讓眾多患者望而卻步。

雷公藤多甙（TWHF）具有價格相對較低，并且其免疫抑制作用而在IgAN 中特別有效[11-12]。藥理學(xué)[13]研究提示雷公藤可能通過干預(yù)其免疫復(fù)合物的沉積從而達(dá)到治療IgAN 的作用。F. Chen[14]等人也證實了雷公藤具有調(diào)節(jié)IgAN 模型大鼠Th17 和Tregs 的免疫平衡，進(jìn)而改善IgAN 的進(jìn)展，效果優(yōu)于激素組。因此，隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，已有眾多學(xué)者對雷公藤治療IgAN進(jìn)行了系統(tǒng)評價的文獻(xiàn)發(fā)表，其結(jié)果均提示雷公藤治療IgAN 療效明顯。但多個Meta 分析的評價質(zhì)量參差不齊，研究結(jié)果仍然存在較大的爭議，因此，本課題通過開展Meta 分析/系統(tǒng)評價再評價的方法，為廣大醫(yī)家臨床研究的開展提供一定的理論參考，旨在為指導(dǎo)臨床用藥提供更好的依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：所有關(guān)于研究雷公藤治療IgAN 隨機(jī)對照實驗（RCT）的Meta 分析/系統(tǒng)評價，限定語言為中英文。

②干預(yù)措施:對照組使用西醫(yī)基礎(chǔ)治療（其中包括使用激素、免疫抑制劑或者RAS 阻滯劑）或安慰劑，觀察組使用與對照組相同的西醫(yī)基礎(chǔ)治療聯(lián)合雷公藤或雷公藤制劑。

③主要結(jié)局指標(biāo):完全緩解率、有效緩解率、總緩解率，其中總緩解率=完全緩解率+有效緩解率；療效評判：完全緩解率：24H 尿蛋白 ＜0.15～0.4g，腎功能正常；部分緩解率（有效緩解率）：24H 尿蛋白＜1.0～3.0 g或較治療前減少50%以上；血肌酐上升水平小于基礎(chǔ)值的50%；無效: 24 h 尿蛋白定量下降未達(dá)到基礎(chǔ)值的50%，或者血肌酐上升超過基礎(chǔ)值的50%。次要指標(biāo)：24h 尿蛋白定量、血白蛋白水平、血肌酐（Scr）、不良反應(yīng)等。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②會議記錄或綜述類；③數(shù)據(jù)無法提取的文獻(xiàn)；④使用其他中成藥或中藥干預(yù)的研究文獻(xiàn)；⑤中醫(yī)物理療法治療的文獻(xiàn)

1.3 文獻(xiàn)檢索方式

通過使用計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WangFang）、中國生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed 數(shù)據(jù)庫、Embase 數(shù)據(jù)庫、The Cochrane library 數(shù)據(jù)庫、(SCI)Web of Science 數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫開始-2020 年3 月，檢索方式如下圖 1，圖 2：

以PubMed 為例：

圖1 PubMed 檢索式

以中國知網(wǎng)為例：

圖2 中國知網(wǎng)檢索式

1.4 資料提取與質(zhì)量評價

依據(jù)文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)及其排除標(biāo)準(zhǔn)，分別由兩位研究者單獨進(jìn)行文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)的篩選和提取，內(nèi)容主要包括為：文獻(xiàn)題目、發(fā)表作者、年份、文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)、檢索策略、質(zhì)量評價方法和結(jié)局指標(biāo)、 結(jié)論等。將數(shù)據(jù)提取完成后對篩選文獻(xiàn)及其資料內(nèi)容進(jìn)行交叉核對，若出現(xiàn)兩位研究者意見有分歧，交由第三位具有權(quán)威性的評價者裁決。系統(tǒng)評價采用AMSTAR 評分量表對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價，使用GRADE 工具對其證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價，療效評價則使用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

通過檢索中外的8 個數(shù)據(jù)庫，初步檢索共計得到相關(guān)文獻(xiàn)25 篇，其中CNKI 11 篇、CBM 3 篇、萬方數(shù)據(jù)庫 2 篇、VIP 3 篇、PubMed 1 篇、Cochrane library 2 篇、Embase 2 篇、(SCI)Web of Science 1 篇，經(jīng) Ednote 7.0軟件刪除重復(fù)文獻(xiàn)有13 篇，然后進(jìn)一步根據(jù)閱讀標(biāo)題、摘要及進(jìn)一步進(jìn)行全文閱讀后，并對照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，續(xù)刪5 篇文獻(xiàn)，接著排除其他不符合要求文獻(xiàn)（n=2篇），最終納入文獻(xiàn) 5 篇，4 篇為中文文獻(xiàn)，1 篇為英文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)的具體篩選流程如圖3 所示：

圖3 文獻(xiàn)檢索篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究納入的5 篇[15-19]雷公藤治療IgAN 的Meta分析/系統(tǒng)評價，其中有4 篇是中文文獻(xiàn)，英文文獻(xiàn)僅有1 篇；學(xué)術(shù)論文1 篇，其他4 篇均為期刊文獻(xiàn)，其中核心期刊 3 篇，SCI1 篇。

所有文獻(xiàn)均對雷公藤治療IgAN 的完全緩解的定義是相同的，且至少滿足完全緩解這個結(jié)局指標(biāo)。發(fā)表時間為2010-2019 年，對RCT 文獻(xiàn)的質(zhì)量評價工具中，僅有1 篇文獻(xiàn)使用Jadad 評分量表，其余4 篇均為Cochrane 手冊提供的系統(tǒng)評價方式。具體情況如下表1。

表1 雷公藤治療IgAN 的Meta 分析/系統(tǒng)評價的文獻(xiàn)基本資料

2.3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

使用AMSTAR 評分量表對納入的5 篇雷公藤治療IgANMeta 分析/ 系統(tǒng)評價文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評分，表2。共有2 篇[18,19]文獻(xiàn)評分在17-22 分之間，屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)，3 篇[15-17]文獻(xiàn)評分在11-16 分之間，屬于中等質(zhì)量文獻(xiàn)，但所有納入文獻(xiàn)均未注冊，這可能會影響Meta 分析/系統(tǒng)評價的嚴(yán)謹(jǐn)性，所有文獻(xiàn)均可重復(fù)，有2 篇[15,17]文獻(xiàn)未能檢索灰色文獻(xiàn)，或無手工檢索，導(dǎo)致不能廣泛全面的對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索；所有文獻(xiàn)均提供了納入文獻(xiàn)的研究清單，并且對納入文獻(xiàn)的特征均有描述，但未提供排除文獻(xiàn)清單；有2 篇[16,18]文獻(xiàn)對納入文獻(xiàn)的科學(xué)性描述有所不足，有3 篇文獻(xiàn)[15-17]未對研究的結(jié)局指標(biāo)行發(fā)表偏倚評估，僅有2 篇[15,18]文獻(xiàn)交代為基金項目，其他文獻(xiàn)均未提及，可能存在有相關(guān)利益的沖突。

表2 雷公藤治療IgANMeta 分析/系統(tǒng)評價文獻(xiàn)的AMSTAR評分量表評分結(jié)果

2.4 納入文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果

采用GRADE 分級系統(tǒng)對納入的5 篇研究文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級，其中總共包含了51 個主要結(jié)局指標(biāo)，表3。結(jié)果提示，其中有39 個證據(jù)質(zhì)量評分為低或極低質(zhì)量，有12 個結(jié)局指標(biāo)為證據(jù)質(zhì)量評分為中級質(zhì)量，主要體現(xiàn)在完全緩解率、部分緩解率、總緩解率、不良反應(yīng)（月經(jīng)異常）等方面。

2.5 主要指標(biāo)及次要指標(biāo)評價

2.5.1 完全緩解率

5 篇[15-19]文獻(xiàn)均報告有雷公藤治療IgAN 的完全緩解率，結(jié)果提示雷公藤或輔助西醫(yī)常規(guī)治療高于西醫(yī)常規(guī)治療，具體為：(1) 在治療6 個月時間中，雷公藤聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[RR=2.17，9 5%C I(1.4 2，3.3 0)，P=0.0 0 0 3][15]；[R R=1.5 3，9 5%C I(1.0 9,2.1 6)I2=1 2%,P=0.0 1][18]。 (2) 雷公 藤 聯(lián) 合 MMF 組 [OR=2.01，95%CI(1.04，3.8 7)P=0.0 4][16]；R R(9 5%C I)1.3 6(0.9 6,1.9 2)、Z=1.7 5(P=0.0 0 8 ＜0.0 5)[19]。(3) 雷 公 藤 聯(lián)合 RAS 阻 滯 劑 組 [OR=4.25，95%CI（2.63，6.86），P＜0.00001][16]；[RR=2.42，95%CI(1.63，3.60)，P＜0.001][17]；[RR(95%CI)2.24(1.60,3.14)、Z=4.70(P＜0.00001)][19]。(4) 單 用 雷 公 藤 [RR=2.30，95%CI(1.68，3.15)，P＜0.001][17]。(5) 雷公藤聯(lián)合激素組 [RR(95%CI)2.24(1.60,3.14)、Z=4.70(P＜0.00001)][19]。

表3 雷公藤治療IgANMeta 分析/系統(tǒng)評價文獻(xiàn)的證據(jù)質(zhì)量GRADE 分級結(jié)果

續(xù)表3

2.5.2 部分緩解率

有2 篇[16,18]文獻(xiàn)研究報道了雷公藤聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療IgAN 的部分緩解率的Meta 分析，其中一篇結(jié)果提示聯(lián)合用藥與西醫(yī)常規(guī)治療在部分緩解率方面療效相 當(dāng)，[RR=1.27，95%CI(1.08,1.48) I2=0%)P=0.96][18]；另一篇分為聯(lián)合 MMF，[OR=3.17，95%CI(1.22，8.23)，P=0.02][16]；聯(lián)合 ACEI/ARB 組 [OR=4.15，95%CI(2.33，7.40)，P＜0.00001][16]，提示在部分緩解率方面，雷公藤聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。兩篇文獻(xiàn)研究結(jié)果相左，可能與納入文獻(xiàn)較少有關(guān)，仍需大樣本數(shù)據(jù)證明療效。

2.5.3 總有效率

有3 篇[17]文獻(xiàn)研究報道了總有效率，提示雷公藤或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療IgAN 總有效率高于西醫(yī)常規(guī)治療，主要包括：(1) 單用雷公藤組，[RR=1.52，95% CI(1.30，1.78)，P＜0.001][17]；(2) 雷公藤聯(lián)合西醫(yī)常 規(guī) 治療 (RAS 阻滯劑、激素、MMF)，[RR=1.47，95% CI(1.19，1.83)，P=0.004][17]；[RR=1.01，95%CI(0.69,1.49),I2=0%,P=0.003][18]，其中一篇文獻(xiàn)[19]做分別聯(lián)合MMF、激素、RAS 治療的亞組分析，結(jié)果均提示雷公藤聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

2.5.4 24H 尿蛋白定量

5 篇文獻(xiàn)均報道有對24H 尿蛋白定量的研究，結(jié)果均提示雷公藤可以有效減少IgAN 的24H 尿蛋白定量。具體如下：(1) 雷公藤聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療或單 用 雷 公 藤，[WMD=-0.47，95%CI[-0.62，-0.32]，P＜0.00001][15]；[MD=-0.95g/24h，95%CI(-1.4，-0.50)g/24h，P＜0.001][17]；[MD=-467.41mg/24h，(95%CI-633.99,-300.82)，I2=0%，P＜0.00001][18]。(2) 雷 公藤聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療分別分為聯(lián)合MMF 組，RAS 阻滯劑組，激素組，結(jié)果 MMF 組 [MD=2.61，95%CI(1.34，3.88)，P＜0.0001][16]；[MD(95%CI)2.61(1.34,3.88)、Z=4.02(P＜0.00001)][19]；RAS 阻 滯 劑 組 [MD=1.15，95%CI(0.63，1.66)，P＜0.0001][16]；[MD=-0.38，95%CI(-0.52，-0.24)，P＜0.001][17]；[MD(95%CI)0.74(0.61，0.88)，P＜0.00001][19]；激 素 組 [MD(95%CI)2.61(1.34,3.88)、Z=4.02(P＜0.00001)][19]。

2.5.5 血漿白蛋白

有4 篇[16,19]文獻(xiàn)對血漿白蛋白有報道，具體如下：(1) 單用或加用雷公藤治療與西醫(yī)常規(guī)治療在提高血漿白蛋白上效果相當(dāng)：單用雷公藤組 [Z=1.67，P=0.10][17]，雷 公 藤 聯(lián) 合 ACEI/ARB組 [Z=0.91，P=0.36][18]，(2) 雷 公 藤 結(jié) 合 西 醫(yī) 常 規(guī) 治療在提高血漿白蛋白上優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療：分為聯(lián)合 RAS 阻 滯 劑 組 [MD=-5.18，95%CI(-8.96，-1.41)，P=0.007][16]；[SMD(95%CI)0.55 (0.11, 0.98)、Z=2.44(P=0.01)][19]；聯(lián)合 MMF 組 [MD=-6.42，95%CI(-9.13，-3.71)，P＜0.00001][16]；[MD(95%CI)5.92 (4.05, 7.80)、Z=6.18 (P＜0.00001)][19]；單用雷公藤組[MD(95%CI)7.92(5.25, 10.58)、Z=5.82 (P=0.00001＜0.05)][19]。

2.5.6 血肌酐

有4 篇[16-19]文獻(xiàn)報道了對雷公藤治療IgAN 血清肌酐的研究，具體如下：(1) 單用雷公藤治療在改善血肌酐方面與西醫(yī)常規(guī)治療相當(dāng)，[Z=0.33，P=0.74][17]；(2) 雷 公 藤 聯(lián) 合 RAS 阻 滯 劑 組 [MD=-0.41，95%CI(-3.71，2.88)，P=0.81][16]；[Z=1.44，P=0.15][17]；[MD(95%CI)-0.58 (-4.23, 3.07)、Z=0.31(P=0.75＞0.05)][19]，結(jié)果提示雷公藤聯(lián)合 RAS 阻滯劑組在治療IgAN 的血肌酐方面和單純使用RAS 效果想當(dāng)。(3) 雷公藤聯(lián)合 MMF 組 [MD=1.28，95%CI(16.93，19.50)，P=0.89][16]；[MD(95%CI)1.28(-16.86, 19.43)、Z=0.14 (P=0.89＞0.05)][19]，說明雷公藤聯(lián)合 MMF 改善血肌酐效果與單純MMF 無明顯差異。(4)雷公藤聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在改善血肌酐方面與西醫(yī)常規(guī)治療比較無 明 顯 優(yōu) 勢 [MD=-2.66，95%CI（-9.26，3.94)I2=0%，P=0.43][18]。

2.5.7 不良反應(yīng)方面

有4 篇文獻(xiàn)[15-17,19]報道了有不良反應(yīng)的研究, 其中，其中汪力[15]的研究表示雷公藤組的月經(jīng)發(fā)生率明顯高于對照組。李文文[16]的研究報告提示雷公藤聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療（RAS 阻滯劑、MMF）的不良反應(yīng)發(fā)生率與其對照組相當(dāng)。何彥瑤[17]的研究說明了單用雷公藤或聯(lián)合ACEI/ARB 治療IgAN 的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對照組，[RR=1.61，95%CI(1.02，2.55)，P=0.04]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。黃婷[19]的研究結(jié)果分別報告了雷公藤聯(lián)合RAS 阻滯劑、激素、MMF 組不良反應(yīng)發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)雷公藤聯(lián)合西醫(yī)治療在不良反應(yīng)發(fā)生情況高于或等于單純西醫(yī)治療。

3 討論

本研究通過納入5 篇Meta 分析/系統(tǒng)評價進(jìn)行再評價分析，發(fā)現(xiàn)研究文獻(xiàn)發(fā)表時間均在2010 年-2019年。通過AMSTAR 方法學(xué)質(zhì)量評分量表，可以發(fā)現(xiàn)共有3 篇文獻(xiàn)為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，2 篇文獻(xiàn)未高等質(zhì)量文獻(xiàn)。從納入的5 篇雷公藤治療IgAN 的Meta 分析/系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量評分上看，較為可觀，在一定程度上可以為臨床的用藥指導(dǎo)提供參考，但方法學(xué)質(zhì)量仍有所欠缺，所有納入文獻(xiàn)均未進(jìn)行注冊，在某些方面可能會降低其嚴(yán)謹(jǐn)性。有2 篇[15,17]文獻(xiàn)對文章的發(fā)表情況考慮不夠全面，未能對文獻(xiàn)進(jìn)行廣泛全面的檢索；所有研究文獻(xiàn)均未提供排除文獻(xiàn)清單，僅描述了納入文獻(xiàn)的特征；有2 篇[15,18]文獻(xiàn)提及為基金項目，其他文獻(xiàn)均未提及，可能存在有相關(guān)利益的沖突，對于判斷證據(jù)的實用和臨床的異質(zhì)性有所不足。

本研究結(jié)果提示：單用雷公藤或雷公藤多甙片聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療（ACEI/ARB，激素，MMF）對比單純使用西醫(yī)常規(guī)治療IgAN 可以有效地提高完全緩解率、總有效率，在降低24H 尿蛋白定量水平方面，療效更佳。但是在不良反應(yīng)發(fā)生方面，雷公藤組明顯高于西醫(yī)常規(guī)治療，或與西醫(yī)常規(guī)治療相當(dāng)。在提高患者血漿白蛋白和改善IgAN 腎功能血肌酐等方面，仍然存在爭議，可能與各個研究文獻(xiàn)的樣本量較小有關(guān)。根據(jù)各個結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)分級情況，使用GRADE 評分系統(tǒng)對其進(jìn)行證據(jù)評分，其中有39 個低或極低證據(jù)，主要表現(xiàn)在24H 尿蛋白、血漿白蛋白、血肌酐和部分不良反應(yīng)等方面，說明這些研究的系統(tǒng)評價結(jié)果可能與真實情況有所偏差，對廣大醫(yī)家的臨床指導(dǎo)及研究提供的理論依據(jù)尚待更多的證據(jù)支持。有12 個結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量分級為高級質(zhì)量，主要為完全緩解率、總有效率、24H 尿蛋白定量、不良反應(yīng)發(fā)生情況（月經(jīng)紊亂）等方面，表明雷公藤在治療IgAN 方面具有更好的療效，并且在降低IgAN 患者尿蛋白定量方面比西醫(yī)常規(guī)治療效果顯著，但是不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯高于西醫(yī)常規(guī)治療或者相當(dāng)。綜上，本研究可以在一定程度上給臨床醫(yī)師、IgAN 患者、指南制定者提供參考依據(jù)，但仍然需要更多高質(zhì)量，大樣本，多中心的研究來證明穩(wěn)固此研究結(jié)論。

本研究仍然存在很多不足：首先，本研究僅進(jìn)行計算機(jī)檢索，未對紙質(zhì)雜志或某些特定雜志進(jìn)行檢索，有漏檢的可能，存在一定的選擇性偏倚風(fēng)險。其次，本研究所使用的GRADE 分級對于研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評估存在主觀的意識，不同研究者對于證據(jù)的降級影響因素判斷也不盡相同，故不同研究者之間可能會有研究結(jié)果的差異。最后，所有納入的文獻(xiàn)所包含的干預(yù)措施不完全相同，故本研究未能對其進(jìn)行定量合并，對于結(jié)果僅按其原文結(jié)果進(jìn)行描述性分析，導(dǎo)致結(jié)果可能會有一定的偏倚風(fēng)險。

總而言之，目前基于雷公藤治療IgAN 的Meta 分析/系統(tǒng)評價質(zhì)量普遍不高，大部分原因可能是研究者在進(jìn)行研究時所采用的方法學(xué)不夠完善?，F(xiàn)有的研究表明，單用雷公藤或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療IgAN 具有更好的療效作用，但對于本結(jié)論，仍欠缺大樣本，多中心的臨床觀察來證實。