程晶晶 吳祎群 李育

慢加急性肝衰竭（acute chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償[1]，以黃疸（血清膽紅素≥171μmol/L）和凝血障礙[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.5或凝血酶原活動度（PTA）＜40%]為主要表現(xiàn)，4周內(nèi)并發(fā)腹水和（或）肝性腦病，28d病死率較高[2]。盡早治療能大大提高ACLF患者的生存率。除常規(guī)護肝、退黃、降酶治療外，血漿置換能快速清除積累的毒素，補充體內(nèi)缺乏的凝血因子和白蛋白，改善內(nèi)環(huán)境，為肝細胞再生提供良好的基礎(chǔ)[3]。然而，在血漿置換時需要建立體外循壞通路，且重癥肝炎患者自身免疫力低下，發(fā)生機會性感染的風(fēng)險高[4]；同時受血漿資源緊缺的限制，置換量和置換次數(shù)往往達不到理想狀態(tài)。本研究比較了不同置換頻次對早期ACLF患者治療效果的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年5月至2019年7月本院收治的早期ACLF患者43例，其中男33例，女10例；年齡20～74（51.27±13.64）歲。發(fā)病原因：肝炎病毒感染 30例（包括乙肝感染25例，戊肝感染 5例）；酒精性肝炎4例；膽道疾病6例（膽道感染5例，膽囊結(jié)石伴慢性膽囊炎1例）；自身免疫性甲狀腺炎 2例；金黃色葡萄球菌感染2例；藥物性肝炎4例（利福平 2例，甲氨蝶呤1例，皮質(zhì)類固醇1例）。所有患者均符合2018年《肝衰竭診治指南》中早期ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重消化道癥狀；（2）堿性磷酸酶（ALT）和（或）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）大幅升高，黃疸進行性加深[總膽紅素（TBil）≥171μmol/L 或每日上升 17.1μmol/L]；（3）有出血傾向，30%＜PTA≤40%或1.5≤INR＜1.9；（4）無并發(fā)癥及其他肝外器官衰竭[5]。排除人工肝血漿置換禁忌、合并惡性腫瘤及精神障礙患者。

1.2 方法 患者除接受常規(guī)護肝、退黃、降酶治療外，進行單次或連續(xù)多次的血漿置換?；仡櫺哉{(diào)查每例患者進行血漿置換的時間間隔和置換量，比較每次置換前后肝功能[白蛋白（ALB）、ALT、TBil、總膽汁酸（TBA）]和凝血功能[凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、INR、PTA]以及電解質(zhì)指標(biāo)（K+、Na+、Cl-、Ca2+）變化情況；記錄置換過程中是否存在不良反應(yīng)。臨床療效以出院或在院死亡或接受肝移植術(shù)前為截止點。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床好轉(zhuǎn)：治療后乏力、納差、腹脹等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)；黃疸、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn)，雙眼鞏膜和全身皮膚黃染明顯減輕或消失；肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)（TBil＜5倍正常值上限，PTA＞40%或 INR＜1.5）；未出現(xiàn)并發(fā)癥。臨床無效：治療后消化道癥狀未減輕或繼續(xù)惡化；肝功能指標(biāo)加重；新發(fā)并發(fā)癥和（或）肝外臟器功能衰竭，或原有并發(fā)癥加重。預(yù)后判斷采用Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分和終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分。CTP 評分：5～6分為A級，7～9分為B級，＞9分為C級。MELD評分：計算公式為得分 R=0.378×ln[膽紅素（mg/dl）]+1.12×ln（INR）+0.95×ln[肌酐（mg/dl）]+0.64×（病因：膽汁性或酒精性 0，其他 1），≤14分為低危，15～18分為中危，≥19分為高危，分值越高死亡風(fēng)險越高。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，置換前后比較采用配對 t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，置換前后比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)及預(yù)后 43例患者在經(jīng)過 1～5次血漿置換治療后有31例（72.09%）好轉(zhuǎn)，其中經(jīng)過1次血漿置換后有6例患者好轉(zhuǎn)，2～4次血漿置換后有22例患者好轉(zhuǎn)，連續(xù)5次血漿置換后有3例患者好轉(zhuǎn)；未愈出院或轉(zhuǎn)院有 11例（25.58%）；1例經(jīng)過 3次血漿置換后，由于腹腔感染導(dǎo)致多功能臟器衰竭和感染性休克等死亡。

MELD評分顯示43例患者中39例為高危。CTP評分顯示A級4例，B級15例，C級24例。與治療前比較，經(jīng)1～5次血漿置換治療后MELD評分明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但治療前后CTP評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療前后MELD評分和CTP評分比較（分）

2.2 血漿置換的頻次及置換量 患者行血漿置換（3.00±1.72）次，置換頻率（3.03±1.72）d。補充血漿量為（2 304.73±361.45）ml/次，血漿抗凝劑均為枸緣酸鹽-磷酸鹽-葡萄糖-腺嘌呤保存劑（CPDA），不區(qū)分新鮮或冰凍血漿；換出血漿量為（2 815.16±425.45）ml/次。受血漿資源限制，置換量和置換頻次尚未達到《治療性血漿置換指南》[6]的標(biāo)準(zhǔn)：每日置換1次，每次置換量為1～1.5個血漿容量。

2.3 血漿置換對肝功能的影響 第1次血漿置換后，TBil、ALT水平降低（均 P＜0.05），TBA 和 ALB 水平均無明顯變化（均P＞0.05）；第2次血漿置換后，TBil、ALT 得到進一步改善（均 P＜0.05），TBil、TBA、ALT、ALB較第1次血漿置換前均明顯改變（均P＜0.05）；連續(xù)3次血漿置換后，TBA水平雖有所降低，但與第1次血漿置換前相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。以上比較說明，間隔3～4d進行1次血漿置換可以使TBil、ALT有所改善，但未能改善TBA水平。有13例患者進行了4次及以上血漿置換，各肝功能指標(biāo)基本能夠維持在第3次置換結(jié)束后的水平，并非完全恢復(fù)正常，但精神好轉(zhuǎn)、乏力改善，見表 2。

表2 連續(xù)血漿置換對肝功能的影響

2.4 血漿置換對凝血功能的影響 第1次血漿置換可明顯改善患者PTA、APTT、PT、INR等凝血功能指標(biāo)（均P＜0.05）；連續(xù) 2 次血漿置換后，PTA、APTT、PT、INR 較第1次血漿置換前改善更加明顯（均P＜0.05）；第3次置換的效果不如第1次置換效果明顯，可能是由于置換間隔過長，出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象。有13例患者經(jīng)過4次及以上血漿置換后，凝血功能得到較明顯改善，見表3?？傮w上，當(dāng)INR＞1.5時，單次血漿置換便能明顯改善凝血功能各指標(biāo)，連續(xù)置換能將凝血功能維持在理想水平。

2.5 血漿置換對電解質(zhì)的影響 每次置換治療前后K+、Na+、Cl-、Ca2+比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 P ＞0.05），見表4。低鈉血癥、低鈣血癥等電解質(zhì)紊亂可能是血漿置換易出現(xiàn)的不良反應(yīng)，但本研究患者在治療后電解質(zhì)變化不明顯，這可能是由于在治療時及時補充了高滲氯化鈉和葡酸鈣，這不僅可糾正患者的低鈉血癥和低鈣血癥，同時也提高了血漿晶體滲透壓，有利于防止治療中低血壓的發(fā)生。

2.6 血漿置換不良反應(yīng)發(fā)生情況 43例患者共血漿置換148例次，出現(xiàn)全身或局部散在皮疹17例次（13.18%），寒顫、畏冷2例次（1.50%），發(fā)熱反應(yīng)8例次（6.20%），靜脈穿刺部位血腫3例次（2.33%）。經(jīng)給予異丙嗪25mg或地塞米松5mg肌肉注射、靜脈推注10%葡酸鈣等治療后緩解。無溶血、休克等嚴重輸血不良反應(yīng)。

3 討論

肝衰竭是連續(xù)演變的過程，各臨床分期疾病發(fā)生機制密切相關(guān)，如及時有效治療，疾病可進入相對穩(wěn)定的平臺期或者緩解，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，生命體征逐漸穩(wěn)定，各項生化指標(biāo)得以改善[7-8]。目前，單純血漿置換或者選擇性血漿置換是緩解ACLF患者病程進程的有效手段之一[9-10]。

依據(jù)美國血液治療性單采協(xié)會（ASFA）的治療性血漿置換指南，接受血漿置換治療的肝衰竭患者推薦：每日置換1次，置換液為血漿或ALB，每次置換量為1～1.5個血漿容量，考慮到常用的抗凝劑ACD-A會增加肝代謝負擔(dān)，所以一般采用肝素進行抗凝；大多數(shù)情況下總共置換3～5次，治療前后需及時檢測患者血液標(biāo)本的生化指標(biāo)，以評價血漿置換的療效。

表3 連續(xù)血漿置換對凝血功能的影響

表4 連續(xù)血漿置換對電解質(zhì)的影響

本組患者由于血漿資源受限和不良反應(yīng)的發(fā)生，置換頻次為平均3～5d，連續(xù) 1～5次。72.09%的患者血漿置換后病情好轉(zhuǎn)，包括乏力改善、精神好轉(zhuǎn)，以及肝功能、凝血功能生化指標(biāo)顯著改善。進一步比較不同置換次數(shù)的效果發(fā)現(xiàn)，第2次置換治療已顯示出較好的療效，第3次置換可幫助維持第2次置換后的狀態(tài)，置換有效率不再遞增。目前越來越多證據(jù)表明，血漿置換聯(lián)合連續(xù)性血漿透析濾過治療[11]或雙重血漿分子吸附模式可短期改善ACLF肝功能指標(biāo)，提高血清ALB水平，降低各種細胞因子水平，清除蛋白結(jié)合毒素。但有關(guān)血漿置換治療的時機、頻次、各種技術(shù)參數(shù)還需要研究，是否能最終提高ACLF患者的生存率，也需要多中心、大樣本資料的驗證[12]。

血漿置換亦存在風(fēng)險，可產(chǎn)生枸櫞酸中毒、過敏反應(yīng)、血容量失衡甚至谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和死亡等不良反應(yīng)[13]，危害患者的同時造成血漿資源的浪費。另一方面，由于血漿資源緊張，常常無法滿足目前指南推薦的置換量和置換頻次。因此在血液資源和患者療效之間尋求平衡是血庫和臨床面臨的一個難題。李爽等[14]認為，在置換初始，采用安全有效的制劑部分替代血漿應(yīng)用于PE治療是解決當(dāng)前血漿緊缺問題行之有效的方法。更為重要的是，在進行血漿置換前需做好輸血前評估和輸血后評價，觀察患者各項生理生化指標(biāo)及其對血漿置換治療的敏感性，以實現(xiàn)精準(zhǔn)輸血。

總之，血漿置換是臨床治療ACLF患者的有力工具，治療進程中，應(yīng)根據(jù)置換風(fēng)險和患者對置換的敏感度決定是否進行置換，并及時調(diào)整置換頻次。