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        不同廠家鹽酸索他洛爾片在4種介質(zhì)中的溶出曲線比較

        2020-06-29 06:22:38楊東萍
        關(guān)鍵詞:磷酸鹽緩沖液洛爾

        楊東萍

        (德宏州食品藥品檢驗所,云南 德宏 678400)

        鹽酸索他洛爾別名4'-(1-羥基-2-異丙胺乙基)甲磺酰苯胺鹽酸鹽,是β受體阻滯劑和鉀通道阻斷特性的抗心律失常藥物,對于無器質(zhì)性心臟病的房顫,鹽酸索他洛爾是維持竇性心律的一線藥物。由于其具有β受體阻滯功能,尤其適用于合并冠心病的房顫患者,并可有效降低心室率,減輕房顫發(fā)作時的癥狀。介于其作用機制明確,半衰期長,生物利用度好,療效穩(wěn)定,不良反應(yīng)少,在臨床中獲得廣泛使用。它的原研藥由美國百時美施貴寶(Bristol-Myers Squi bb,BMS)研發(fā),鹽酸索他洛爾片按BCS分類屬于Ⅰ類。本試驗溶出曲線比較,參照《中國藥典》2015年版二部鹽酸索他洛爾片含量測定項下的HPLC法,溶出介質(zhì)選取參照《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》。選擇原研廠家(Bristol-Myers Squi PHARMACEUTICALS 1批樣品)作為參比制劑,和2家生產(chǎn)企業(yè)共6個批次樣品,分別在4種不同pH值溶出介質(zhì)中的溶出行為,繪制實時溶出曲線。進行各企業(yè)制劑和原研廠家及各企業(yè)的批次間差異比較,為考察藥品的內(nèi)在質(zhì)量提供依據(jù)。

        1 儀器與試藥

        1.1 儀器

        R C Z-8 M 溶出試驗儀,R Z Q-8 D 取樣收集系統(tǒng),Agilent1260高效液相色譜儀,ME2002E梅特勒電子天平,SevenEasy S20型酸度計。

        1.2 試藥

        鹽酸索他洛爾對照品(批號100737-200501,中國生物制品檢定所);A廠鹽酸索他洛爾片(規(guī)格80 mg,批號分別為01171201,01181003,01190301);B廠鹽酸索他洛爾片(規(guī)格80 mg,批號18091212,18121615,19121616)。0.2%辛烷磺酸鈉(色譜純);乙睛(色譜純);鹽酸、(分析純);磷酸(分析純);磷酸二氫鉀(分析純);氫氧化鈉(分析純)。

        2 溶液的制備

        2.1 對照溶液的制備

        精密稱定標(biāo)準(zhǔn)品鹽酸索他洛爾適量,用流動相稀釋并制成0.2 mg/ml鹽酸索他洛爾對照溶液,即得。

        2.2 供試品的制備

        使用漿法,溶出介質(zhì)體積為900 ml,轉(zhuǎn)速為50 r/min,溫度36.5℃~37.5℃,取樣時間分別為:5 min、10 min、15 min、35 min、45 min、60 min 6個時段,取出溶液經(jīng)0.45 um微孔濾膜過濾,作為供試溶液待測。

        3 方法與結(jié)果

        3.1 色譜條件

        色譜柱C18(規(guī)格:4.6×150 mm);流動相0.2%辛烷磺酸鈉溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0)-乙腈(79:21);檢測波長228 nm;進樣體積:20 ul;柱溫30℃。

        3.2 溶出度測定

        3.2.1 溶出介質(zhì)的選擇及配制:參考《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》選取配制。配制pH1.2鹽酸溶液、pH4.5磷酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和水四種介質(zhì)作為溶出介質(zhì),分別測定不同廠家、不同批號的制劑在不同溶出介質(zhì)中的實時溶出曲線,對鹽酸索他洛爾片實時溶出曲線進行分析。

        3.2.2 溶出曲線的考察:分別取供試品鹽酸索他洛爾片六粒,分別以水、pH1.2鹽酸溶液、pH4.5磷酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì),體積為900 ml,轉(zhuǎn)速為50 rpm,以漿法進行,于5 min、10 min、15 min、35 min、45 min、60 min取樣過濾進行HPLC測定。在4種介質(zhì)樣品溶出曲線見圖1~圖4。

        圖1

        圖2

        圖3

        圖4

        3.3 A廠01181003在四種介質(zhì)中的溶出行為(見圖5)

        4 方法學(xué)考察

        4.1 線性關(guān)系考察

        取鹽酸索他洛爾對照品適量,精密稱定,配成對照品溶液濃度10,20,50,100,150,200μg/ml測定,峰面積進行線性回歸測定。通過測定得回歸方程:y=0.7187x+3.0305(R2=0.998),結(jié)果表明呈良好的線性關(guān)系。

        圖5

        4.2 精密度實驗

        取“3”項下對照品溶液,連續(xù)進樣5次。測定結(jié)果如下表(表1),表明精密度良好。

        表1 精密度實驗結(jié)果

        4.3 穩(wěn)定性實驗

        取“3”項下pH1.2、pH4.5、pH6.8和水為溶出介質(zhì)的供試品溶液,分別于0,1,2,4,8,12 h時依法進行測定。結(jié)果如下(表2),RSD均小于2.0%(n=6),表明供試品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

        表2 穩(wěn)定性實驗結(jié)果

        5 結(jié) 果

        以水為介質(zhì)時的溶出曲線(見圖1),A廠和B廠的溶出行為有差異,在15分鐘時參比制劑、A廠01181003和A廠01190301的溶出量以達(dá)85%以上,其中A廠01190301已達(dá)100%。其余供試品的溶出量還未達(dá)到85%。在30分鐘時全部都達(dá)到85%以上。

        以鹽酸溶液pH1.2為介質(zhì)時的溶出曲線(見圖2),A廠和B廠的溶出與參比制劑的溶出有差異,A廠和B廠的批次間的溶出也存在差異。在15分鐘時只有參比制劑和A廠01190301的溶出量達(dá)到85%以上,其余供試品的溶出量還未達(dá)到85%。在30分鐘時供試品的溶出量全部達(dá)到85%以上。

        以pH4.5磷酸鹽緩沖液為介質(zhì)時的樣品溶溶出曲線(見圖3),A廠和B廠的溶出行為與參比制劑的溶出行為有差異,A廠和B廠的批間的溶出曲線也存在差異。在15分鐘時參比制劑和A廠01190301的溶出量達(dá)到85%以上,其中,A廠01190301的溶出量已達(dá)100%。其余供試品的溶出量還未達(dá)到85%。在30分時B廠18121615和B廠18121616達(dá)到80%,其余供試品的溶出量已達(dá)到85%以上。

        以pH6.8磷酸鹽緩沖液為介質(zhì)時的溶出曲線(見圖4),A廠和B廠的溶出與參比制劑的溶出有差異,A廠和B廠的批次間的溶出也存在差異。當(dāng)15分鐘內(nèi)參比制劑和A廠01190301的溶出量已達(dá)到85%以上,其余供試品的溶出量還未達(dá)到85%。在30分鐘溶出量全部都達(dá)到了85%以上。

        同批號在四種介質(zhì)中的溶出行為(見圖5),A廠01181003在四種介質(zhì)中的溶出行為存在差異。5分鐘時,在水介質(zhì)中的溶出量比在其他三個介質(zhì)中的溶出量少。10分鐘時,在水介質(zhì)中的溶出量比在其他三個介質(zhì)中的溶出量多。30分鐘時,四種介質(zhì)中的溶出量全部達(dá)到85%以上

        6 討 論

        鹽酸索他洛爾片按BCS分類屬I類,它的溶出受PH影響不大,溶出檢查結(jié)果可見A廠和B鹽酸索他洛爾片溶出度在水、PH1.2鹽酸緩沖溶液、PH4.5磷酸鹽緩沖液和PH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中均符合2015版中國藥典溶出度的判定標(biāo)準(zhǔn),30 min溶出量達(dá)80%以上,但在4種溶出介質(zhì)中只有A廠01190301在4種介質(zhì)中全部15 min以內(nèi)溶出量達(dá)到85%,其溶出曲線與參比制劑可判為相似。其余都存在差異。雖然15 min內(nèi)有差異,但在30 min以后差異不大,總體不影響生物利用度。

        為避免同一種藥物在不同廠家,甚至同一廠家不同批號,藥物制劑溶出曲線出現(xiàn)差異,而影響藥物的生物有效性和藥物療效,對藥物制劑進行體外溶出度的一致性評價就非常有必要,根據(jù)鹽酸索他洛爾按BCS分類,可制造一個不受PH影響的優(yōu)良制劑。讓藥物的吸收釋放不受溶出環(huán)境影響,并很好發(fā)揮療效。據(jù)不完全統(tǒng)計,目前國內(nèi)生產(chǎn)鹽酸索他洛爾片的廠家已達(dá)15個之多,16個批準(zhǔn)文號。各個廠家所采用的原料及處方和生產(chǎn)工藝也不盡相同,所以這些藥物制劑內(nèi)在質(zhì)量有可能存在差異。影響溶出度的主要因素主要處方和工藝,可以建議企業(yè)注意原料質(zhì)量的選取,改善處方,提高制劑工藝。對于處方輔料,要明確特性,優(yōu)化種類與用量;控制參數(shù)與步驟。要各方面綜合考慮、平衡取舍。提高質(zhì)量控制手段,使不同廠家生產(chǎn)的藥品,在不同人群中具有相同的體外生物等效性。制造出和原研藥物一致的制劑,為用藥者提供安全有效的優(yōu)良制劑。

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