施雪松，肖 華，曹紅勇

胃癌是起源于胃黏膜上皮的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，早期因缺乏典型癥狀而易被忽視，導(dǎo)致確診患者中進展期胃癌所占比例較大[1]。近年胃癌治療取得明顯進步，以根治性手術(shù)切除為主的綜合治療方案逐漸趨于規(guī)范化。有文獻報道，約50%的胃癌患者術(shù)后出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，且該部分患者術(shù)后5年生存率僅為4.5%[2-3]。因此，胃癌患者術(shù)后給予輔助化療對改善預(yù)后具有重要意義，但目前無準確監(jiān)測胃癌術(shù)后病情復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的實驗室相關(guān)指標。有研究表明，胰島素樣生長因子-Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰ， IGF-Ⅰ)、甲胎蛋白(alpha fetal protein， AFP)、膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因1(glioma-associated oncogene 1， Gli1)及CD147在胃癌發(fā)生、發(fā)展過程中可異常表達[4-7]。本研究觀察IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147在胃癌根治術(shù)前后的水平變化并分析其對預(yù)后的評估價值，為術(shù)后化療等輔助治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年2月—2016年2月南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院收治的符合納入及排除標準的擬行根治術(shù)治療的142例胃癌作為觀察組，其中男79例，女63例；年齡32～86(52.06±10.43)歲；病程1～8(3.27±0.84)個月；病理類型為腺癌109例，印戒細胞癌12例，黏液腺癌7例，乳頭狀癌5例，其他9例；腫瘤部位為胃上部29例，胃中部52例，胃下部61例；AJCC臨床分期為Ⅰ期41例，Ⅱ期48例，Ⅲ期32例，Ⅳ期21例；分化程度為高分化52例，中分化47例，低分化43例；腫瘤最大徑為2.70～8.20(4.71±1.04)cm；術(shù)前行新輔助化療17例。選取同期來南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院行健康體檢的健康者80例作為對照組，其中男42例，女38例；年齡30～85(50.92±10.87)歲。兩組年齡和性別比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2納入及排除標準 納入標準：①經(jīng)相關(guān)檢查確診為胃癌；②年齡≥18歲；③基礎(chǔ)健康狀況良好并配合完成手術(shù)和隨訪工作；④患者及家屬知曉本研究并簽署知情同意書。排除標準：①合并肝癌、肺癌等其他惡性腫瘤；②已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移；③合并影響血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平的疾病；④有精神疾病或認知障礙；⑤伴心、肝、腎等重要器官功能不全；⑥圍術(shù)期死亡或術(shù)后因胃癌以外其他原因死亡。

1.3研究方法 觀察組完善相關(guān)檢查并排除手術(shù)治療禁忌證后常規(guī)實施胃癌根治術(shù)治療，術(shù)后給予卡培他濱維持化療，并定期進行門診隨訪，頻率為每3個月1次，采用CT或MRI等影像學檢查觀察病情復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況并經(jīng)穿刺活檢證實，將病情復(fù)發(fā)或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者作為預(yù)后不良組，將病情未復(fù)發(fā)或未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者作為預(yù)后良好組。

1.4觀察指標 記錄血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147的水平變化，分析血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147對胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的評估價值。觀察組于術(shù)前、術(shù)后7 d及對照組于健康體檢時空腹采取肘靜脈血5 ml，置于抗凝管內(nèi)，離心后留取上清液，于-20℃冷凍保存待檢。采用放射免疫法檢測血清IGF-Ⅰ水平，試劑盒購自美國Medical Center Blrd公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清AFP水平，試劑盒由瑞士Roche公司生產(chǎn)；采用雙抗體夾心法檢測血清Gli1和CD147水平，試劑盒購自北京中衫生物技術(shù)有限公司。所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結(jié)果

2.1血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平比較 與對照組比較，觀察組術(shù)前血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1、CD147及術(shù)后7 d血清IGF-Ⅰ、Gli1、CD147水平升高，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組術(shù)前：t=15.610、P<0.001，t=12.260、P<0.001，t=48.346、P<0.001，t=16.392、P<0.001；觀察組術(shù)后7 d：t=4.279、P<0.001，t=9.007、P<0.001，t=6.138、P<0.001)；與觀察組術(shù)前比較，觀察組術(shù)后7 d血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1、CD147水平下降，差異有統(tǒng)計學意義(t=15.610、P<0.001，t=12.260、P<0.001，t=48.346、P<0.001，t=16.392、P<0.001)。見表1。

表1 胃癌患者和體檢健康者血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平比較

注：觀察組指行根治術(shù)治療的胃癌患者，對照組指體檢健康者；IGF-Ⅰ指胰島素樣生長因子-Ⅰ，AFP指甲胎蛋白，Gli1指膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因1；與對照組比較，bP<0.01；與觀察組術(shù)前比較，dP<0.01

2.2不同預(yù)后的胃癌患者血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平比較 142例胃癌患者術(shù)后隨訪1.5～4.2年，中位隨訪時間為3.6年，結(jié)果顯示，術(shù)后病情復(fù)發(fā)16例，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移31例，故預(yù)后不良組47例，預(yù)后良好組95例。

兩組術(shù)前血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1、CD147及術(shù)后7 d血清AFP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與預(yù)后不良組比較，預(yù)后良好組術(shù)后7 d血清IGF-Ⅰ、Gli1、CD147水平下降，差異有統(tǒng)計學意義(t=4.643、P<0.001，t=9.043、P<0.001，t=8.099、P<0.001)；與本組術(shù)前比較，兩組術(shù)后7 d血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1、CD147水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(預(yù)后良好組：t=17.152、P<0.001，t=15.485、P<0.001，t=68.469、P<0.001，t=20.220、P<0.001；預(yù)后不良組：t=18.738、P<0.001，t=16.679、P<0.001，t=79.114、P<0.001，t=22.144、P<0.001)。見表2。

表2 不同預(yù)后的胃癌患者血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平比較

注：IGF-Ⅰ指胰島素樣生長因子-Ⅰ，AFP指甲胎蛋白，Gli1指膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因1；與預(yù)后不良組比較，bP<0.01；與本組術(shù)前比較，dP<0.01

2.3血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147對胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的影響 Cox回歸分析顯示，血清IGF-Ⅰ、Gli1及CD147是影響胃癌根治術(shù)患者預(yù)后不良的重要因素(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147對胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的影響

注：IGF-Ⅰ指胰島素樣生長因子-Ⅰ，AFP指甲胎蛋白，Gli1指膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因1

2.4血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147對胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的診斷價值分析 ROC曲線分析顯示，血清Gli1、CD147的曲線下面積(AUC)分別為0.860、0.846，聯(lián)合檢測的AUC為0.943，說明血清Gli1及CD147對胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的診斷價值較高，并且聯(lián)合檢測可進一步提升診斷價值。見表4、圖1。

表4 血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147對胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的診斷價值分析

注：IGF-Ⅰ指胰島素樣生長因子-Ⅰ，AFP指甲胎蛋白，Gli1指膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因1，AUC指曲線下面積

圖1 血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平對胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的ROC曲線分析

IGF-Ⅰ指胰島素樣生長因子-Ⅰ，AFP指甲胎蛋白，Gli1指膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因1，ROC指受試者工作特征

3 討論

胃癌是世界范圍內(nèi)常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病機制目前尚未完全清楚，可能與飲食習慣、地域環(huán)境及幽門螺桿菌感染等因素有關(guān)。隨著人們健康意識的提高，近年胃癌的發(fā)病率和病死率均開始下降[8]。相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，全球每年新增胃癌95萬例，每年因胃癌病死73萬例[9]。我國為胃癌主要高發(fā)地區(qū)，患者數(shù)量超過全球總數(shù)的40%，發(fā)病率為67.9/10萬，病死率為48.9/10萬，僅次于肺癌，高居惡性腫瘤第2位[10]，是現(xiàn)階段危害我國居民生命安全的重要疾病。

有研究表明，胃癌發(fā)生、發(fā)展過程中相關(guān)癌基因可被激活或過度表達，使細胞因子、自身抗體或腫瘤標志物異常表達，導(dǎo)致腫瘤類型和生物學行為產(chǎn)生差異，同時也對胃癌治療效果和預(yù)后造成明顯影響[11-12]。IGF-Ⅰ為細胞有絲分裂和抗凋亡因子，當癌基因或抑癌基因突變引起IGF-Ⅰ過度表達時，其可與特異性受體結(jié)合并引發(fā)腫瘤細胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化，對胃癌、結(jié)腸癌及食管癌等腫瘤細胞的增殖、分化和凋亡均有明顯介導(dǎo)作用[13]。AFP主要由胎兒肝臟合成，成人表達水平升高主要見于卵巢癌、肝癌、肺癌等惡性腫瘤。周鵬等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血清AFP過度表達的胃癌患者的腫瘤惡性程度、累及范圍與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率均明顯升高。近年惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中Hh信號通路異常激活逐漸受到關(guān)注，其中Gli1為Hh信號通路激活的重要標志物，可能對胃癌的病理類型、遠處轉(zhuǎn)移及預(yù)后造成不良影響[15]。CD147為細胞表面黏附分子，在健康人群中的表達水平普遍較低，但在甲狀腺癌、乳腺癌、肝癌等惡性腫瘤中可異常表達。Zheng與Gong[16]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織CD147表達陽性率明顯升高，且與TNM分期、分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，推測其在胃癌轉(zhuǎn)移和腫瘤侵襲過程中發(fā)揮重要作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)前及術(shù)后7 d血清IGF-Ⅰ、Gli1及CD147水平均明顯高于對照組，同時觀察組術(shù)前血清AFP亦高于對照組，且觀察組術(shù)后7 d血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平低于本組術(shù)前，提示血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1和CD147可能是導(dǎo)致胃癌患者術(shù)后病情復(fù)發(fā)或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的相關(guān)因子。

有文獻報道，17%～51%的胃癌患者可發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，6%～21%的胃癌患者病情復(fù)發(fā)，且腫瘤復(fù)發(fā)常發(fā)生于術(shù)后3年內(nèi)[17]。本研究對142例行胃癌根治術(shù)治療的患者進行隨訪，病情復(fù)發(fā)16例，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移31例，并以是否發(fā)生病情復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移將胃癌根治術(shù)后患者分為預(yù)后不良組和預(yù)后良好組，發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后7 d血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平均明顯低于本組術(shù)前，且預(yù)后良好組術(shù)后7 d血清IGF-Ⅰ、Gli1及CD147水平明顯低于預(yù)后不良組，證實IGF-Ⅰ、Gli1和CD147在胃癌根治術(shù)后病情復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用；Cox回歸分析顯示，血清IGF-Ⅰ、Gli1及CD147是影響胃癌根治術(shù)患者預(yù)后不良的重要因素。李冬斌等[18]研究顯示，胃癌患者術(shù)前IGF-Ⅰ、胰島素樣生長因子-ⅠR和胰島素樣生長因子-Ⅱ水平明顯高于健康人群，且其水平變化與腫瘤分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期關(guān)系密切。Katoh等[15]報道顯示，Gli1高表達可導(dǎo)致機體細胞有絲分裂調(diào)控障礙誘發(fā)癌變，并與癌細胞浸潤、轉(zhuǎn)移和術(shù)后病情復(fù)發(fā)相關(guān)。周萍等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CD147可增加基質(zhì)金屬蛋白酶的合成和釋放，造成細胞外基底膜破壞，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移。

胃癌根治術(shù)是現(xiàn)階段唯一可能治愈胃癌的方式，能有效改善早期胃癌患者預(yù)后，但也存在局部病情復(fù)發(fā)或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的風險，因此，術(shù)后根據(jù)患者康復(fù)情況合理進行放化療對促進患者身心健康和改善預(yù)后極為重要，臨床需要選擇準確可靠且方便快捷的實驗室指標來評估胃癌患者術(shù)后病情復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生風險[20-22]。本研究結(jié)果顯示，胃癌根治術(shù)患者血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147評估預(yù)后的AUC分別為0.699、0.635、0.860和0.846，其中IGF-Ⅰ和AFP診斷價值一般(0.5

綜上所述，胃癌根治術(shù)后患者血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平明顯降低，且IGF-Ⅰ、Gli1和CD147是胃癌根治術(shù)后病情復(fù)發(fā)和發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的影響因素，聯(lián)合各項指標檢測對預(yù)測病情復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移具有重要參考價值。