程曉迎，王 磊

膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，易導(dǎo)致多器官功能損傷，發(fā)病率及病死率較高，是重癥監(jiān)護室(intensive care unit, ICU)患者死亡的主要原因之一[1-2]。急性腎損傷(acute kindey injury, AKI)是膿毒癥最常見的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者預(yù)后較差的主要原因。有文獻報道，膿毒癥合并AKI患者的病死率(74.5%)明顯高于膿毒癥未合并AKI患者的病死率(45.2%)[3]。膿毒癥合并AKI患者病情危重，進展迅速，需及時診斷與治療，以改善預(yù)后，降低院內(nèi)病死率[4-5]。血肌酐是診斷AKI的常用指標(biāo)，易受多種因素影響，敏感度及特異度不高，且無法迅速、準(zhǔn)確評估腎功能變化，臨床應(yīng)用有限。

尿中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin, NGAL)是評估AKI最理想的標(biāo)志物之一，可較好反映腎功能損傷程度[6]。有研究顯示，尿NGAL水平可評估24～72 h后AKI的發(fā)生風(fēng)險[7]。Sargentini等[8]發(fā)現(xiàn)尿NGAL診斷行心臟介入治療患者術(shù)后發(fā)生AKI的靈敏度為81.25%。急性生理與慢性健康狀況Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ)評分是應(yīng)用最廣泛的危重癥病情評估系統(tǒng)，可預(yù)測患者轉(zhuǎn)歸。有學(xué)者報道，APACHEⅡ評分對不同類型膿毒癥患者的預(yù)后均有較高的評估價值[9-10]。目前APACHEⅡ評分聯(lián)合尿NGAL檢測對膿毒癥合并AKI的早期診斷研究較少。本文探討APACHEⅡ評分聯(lián)合尿NGAL檢測對膿毒癥合并AKI的預(yù)測價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2019年6月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥198例，其中男118例，女80例；年齡35～83(65.25±8.38)歲；合并高血壓31例，糖尿病26例；肺部感染78例，膽道感染40例，重癥胰腺炎27例，腹腔感染25例，泌尿系感染19例，其他9例。依據(jù)住院7 d內(nèi)是否發(fā)生AKI分為AKI組(n=68，其中AKI 1期23例，AKI 2期20例，AKI 3期25例)與非AKI組(n=130)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：①體溫升高(>38.3℃)或降低(<36℃)；②心率增快(>90/min)；③呼吸頻率>30/min，或動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)<32 mmHg；④血白細胞水平升高(>12×109/L)或降低(<4×109/L)，或未成熟粒細胞百分比>10%。若明確或高度懷疑感染患者伴有上述任意2項即可診斷為膿毒癥。

1.2.2AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]：若48 h內(nèi)血肌酐水平升高≥26.5 μmol/L(或7 d內(nèi)升高≥基線水平1.5倍)或尿量<0.5 ml/(kg·h)持續(xù)6 h以上即診斷為AKI，且AKI分期依據(jù)KDIGO分期[13]。

1.3納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；②符合AKI相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；③均接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時已合并AKI；②入院24 h內(nèi)病死；③有慢性腎臟疾病史或合并腎臟腫瘤；④不配合治療。

1.4觀察指標(biāo) 收集所有患者的年齡、性別及入院時心率、血壓、體溫、血肌酐、尿NGAL、APACHEⅡ評分、治療方法等一般資料，比較不同分期的AKI患者尿NGAL、APACHEⅡ評分，分析膿毒癥患者發(fā)生AKI的影響因素，評估APACHEⅡ評分、尿NGAL檢測對膿毒癥合并AKI的診斷價值。

1.4.1APACHEⅡ評分[14]：分為急性生理評分(包括體溫、心率、呼吸、平均血壓等13項指標(biāo))、年齡評分、慢性健康狀況評分(包括既往健康狀況、手術(shù)方式、術(shù)后并發(fā)癥)。根據(jù)患者轉(zhuǎn)入ICU 24 h內(nèi)的一般資料和實驗室檢測指標(biāo)的最差值計算APACHEⅡ評分，最高分為71分，評分越高表示病情越危重。

1.4.2尿NGAL檢測：所有患者入院第2日均晨起采集新鮮中段尿液3～5 ml，應(yīng)用800D型高速離心機(常州市國旺儀器制造有限公司)離心(離心半徑10 cm，以3000 r/min的速度離心10 min)后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定尿NGAL水平，試劑盒購自美國BD公司，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較 與非AKI組比較，AKI組年齡>60歲、合并糖尿病、行腎臟替代治療、行機械通氣治療所占比例升高，心率、體溫、呼吸、收縮壓、血肌酐、乳酸、降鈣素原、APACHEⅡ評分、尿NGAL水平上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 是否合并AKI的膿毒癥兩組一般資料比較

注：AKI指急性腎損傷，BMI指體質(zhì)量指數(shù)，APACHEⅡ指急性生理與慢性健康狀況Ⅱ，NGAL指中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白

2.2不同分期的AKI患者APACHEⅡ評分及尿NGAL水平比較 不同分期的AKI患者APACHEⅡ評分及尿NGAL水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；與AKI 1期比較，AKI 2期、AKI 3期APACHEⅡ評分及尿NGAL水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(AKI 2期：t=3.002、P=0.004，t=10.203、P<0.001；AKI 3期：t=7.583、P<0.001，t=20.013、P<0.001)；與AKI 2期比較，AKI 3期APACHEⅡ評分及尿NGAL水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.469、P=0.001，t=10.155、P<0.001)。見表2。

表2 不同分期的AKI患者APACHEⅡ評分及尿NGAL水平比較

注：AKI指急性腎損傷，APACHEⅡ指急性生理與慢性健康狀況Ⅱ，NGAL指中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白；與AKI 1期比較，bP<0.01；與AKI 2期比較，dP<0.01

2.3影響膿毒癥患者發(fā)生AKI的相關(guān)因素 以年齡、糖尿病、APACHEⅡ評分、尿NGAL水平、腎臟替代治療、機械通氣治療為自變量，以心率、體溫、呼吸、收縮壓、血肌酐、乳酸、降鈣素原為協(xié)變量，以是否發(fā)生AKI為因變量，多因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥76歲、合并糖尿病、行機械通氣治療、APACHEⅡ評分≥19分、尿NGAL≥530 μg/L是影響膿毒癥患者發(fā)生AKI的獨立危險因素(P<0.05或P<0.01)。見表3、表4。

2.4APACHEⅡ評分、尿NGAL檢測診斷膿毒癥合并AKI的臨床價值 ROC曲線分析顯示，APACHEⅡ評分以19分為最佳截斷值時，其預(yù)測膿毒癥合并AKI的曲線下面積為0.832，敏感度為85.29%，特異度為80.77%；尿NGAL以530 μg/L為最佳截斷值時，其預(yù)測膿毒癥合并AKI的曲線下面積為0.853，敏感度為79.41%，特異度為83.85%；兩者聯(lián)合預(yù)測膿毒癥合并AKI的曲線下面積為0.949，敏感度為94.12%，特異度為90.00%。說明APACHEⅡ評分聯(lián)合尿NGAL檢測診斷膿毒癥合并AKI的曲線下面積、敏感度、特異度高于APACHEⅡ評分、尿NGAL檢測單獨使用。見圖1。

表3 多因素Logistic回歸分析賦值說明

注：AKI指急性腎損傷，APACHEⅡ指急性生理與慢性健康狀況Ⅱ，NGAL指中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白

表4 影響膿毒癥患者發(fā)生AKI的多因素Logistic回歸分析

注：AKI指急性腎損傷，APACHEⅡ指急性生理與慢性健康狀況Ⅱ，NGAL指中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白

圖1 APACHEⅡ評分、尿NGAL檢測診斷膿毒癥合并AKI的ROC曲線分析

APACHEⅡ指急性生理與慢性健康狀況Ⅱ，NGAL指中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白，AKI指急性腎損傷，ROC指受試者工作特征

3 討論

AKI是膿毒癥最常見的并發(fā)癥之一。有文獻報道，50%以上的AKI是由膿毒癥引起[15]。韓靜等[16]對4532例膿毒癥休克進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)AKI的發(fā)生率為64.4%。本研究選取198例膿毒癥，其中68例發(fā)生AKI，發(fā)生率為34.34%，低于上述報道，可能與醫(yī)院等級高、醫(yī)療技術(shù)先進、對患者治療及時有關(guān)。膿毒癥合并AKI可延長住院時間，增加并發(fā)癥發(fā)生率及院內(nèi)病死率[17-19]。因此，準(zhǔn)確、快速判斷膿毒癥患者的病情嚴(yán)重程度，對可能合并AKI的高?；颊哌M行積極干預(yù)，有助于改善膿毒癥患者預(yù)后。有研究顯示，腎臟具有較強的代償能力，估算腎小球濾過率降低超過50%時血肌酐才會出現(xiàn)顯著變化，而此時已出現(xiàn)明顯的腎損傷，導(dǎo)致患者錯過了最佳的治療時機[20-21]，故尋找敏感預(yù)測膿毒癥患者是否發(fā)生腎功能損傷的標(biāo)志物具有重要的臨床意義。

NGAL屬于Lipocalin家族分泌性蛋白，包含197個氨基酸殘基。生理狀態(tài)下，NGAL主要由近端小管細胞及活化中性粒細胞分泌，腎臟NGAL含量較低，其主要作用是促進腎祖細胞分化為腎小管上皮細胞，以滿足腎臟的正常生理功能。病理狀態(tài)下，腎血流量灌注不足導(dǎo)致腎缺血損傷，加之過度的氧化應(yīng)激反應(yīng)可損傷腎小管上皮細胞，導(dǎo)致NGAL大量分泌，促進了腎間質(zhì)浸潤的中性粒細胞凋亡，減輕了其對腎組織的炎癥損傷，而且NGAL可促進腎小管上皮細胞修復(fù)，發(fā)揮腎保護作用。有研究報道，AKI早期時，腎小管上皮細胞可過度表達并分泌NGAL，同時使其釋放進入尿液，導(dǎo)致尿NGAL快速、顯著升高[22]。奚希相等[23]研究顯示，膿毒癥合并AKI患者的AKI分期越高，尿NGAL水平越高，推測尿NGAL可準(zhǔn)確反映腎損傷嚴(yán)重程度。王海霞等[24]報道顯示，尿NGAL以150 μg/L為最佳截斷值時，預(yù)測膿毒癥合并AKI的敏感度為78.8%，特異度為89.9%。本研究結(jié)果顯示，AKI組尿NGAL水平高于非AKI組，且隨著AKI分期升高，尿NGAL水平逐漸上升，提示尿NGAL可反映膿毒癥患者腎損傷的嚴(yán)重程度，可能是由于腎損傷越嚴(yán)重，腎小管上皮細胞分泌的NGAL越多，進而使尿NGAL含量越高；多因素Logistic回歸分析顯示，尿NGAL≥530 μg/L是影響膿毒癥患者發(fā)生AKI的獨立危險因素，提示臨床應(yīng)密切關(guān)注膿毒癥患者尿NGAL水平變化，警惕AKI的發(fā)生；ROC曲線分析顯示，尿NGAL以530 μg/L為最佳截斷值時，預(yù)測膿毒癥合并AKI的曲線下面積為0.853，敏感度為79.41%，特異度為83.85%，說明尿NGAL檢測預(yù)測AKI發(fā)生的臨床價值有限。

APACHEⅡ評分是目前臨床應(yīng)用最廣泛的危重癥病情評估系統(tǒng)，可客觀、準(zhǔn)確、快速預(yù)測病情變化[25]。有文獻報道，膿毒癥患者APACHEⅡ評分與降鈣素原呈明顯正相關(guān)，可反映患者炎癥反應(yīng)程度[26]。楊燕與栗延偉[27]發(fā)現(xiàn)膿毒癥死亡患者APACHEⅡ評分明顯高于存活者，且隨著病情程度的加重，APACHEⅡ評分逐漸升高，可預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后。姚樂等[28]對187例膿毒癥進行研究，發(fā)現(xiàn)APACHEⅡ評分預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的臨床效能較序貫器官衰竭評分系統(tǒng)高。晉瑋等[29]研究表明，APACHEⅡ評分≥19分是行心臟介入治療患者術(shù)后發(fā)生AKI的危險因素。池銳彬等[30]研究顯示，APACHEⅡ評分以21分為最佳截斷值時，預(yù)測AKI發(fā)生的曲線下面積為0.83。本文結(jié)果顯示，AKI組APACHEⅡ評分高于非AKI組，且隨著AKI分期升高，APACHEⅡ評分逐漸上升，提示APACHEⅡ評分可反映膿毒癥患者發(fā)生AKI的嚴(yán)重程度，可能是由于APACHEⅡ評分與體溫、心率、呼吸、血壓等指標(biāo)有關(guān)，機體在未發(fā)生腎臟實質(zhì)性損傷前，患者的基礎(chǔ)生命體征已發(fā)生改變，其改變越明顯，APACHEⅡ評分越高，表明機體自我調(diào)節(jié)能力越低，腎功能損傷越嚴(yán)重；多因素Logistic回歸分析顯示，APACHEⅡ評分≥19分是影響膿毒癥患者發(fā)生AKI的獨立危險因素，提示對于APACHEⅡ評分較高的膿毒癥患者而言，可采用預(yù)防性措施以減少AKI發(fā)生；ROC曲線分析顯示，APACHEⅡ評分聯(lián)合尿NGAL檢測預(yù)測膿毒癥合并AKI的曲線下面積為0.949，敏感度為94.12%，特異度為90.00%，提示兩者聯(lián)合應(yīng)用對預(yù)測膿毒癥合并AKI具有較高的臨床價值，且尿NGAL檢測彌補了APACHEⅡ評分的不足之處。

綜上所述，APACHEⅡ評分聯(lián)合尿NGAL檢測預(yù)測膿毒癥合并AKI的效能較高，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究亦存在一定的缺陷，如樣本量較小、沒有動態(tài)評估患者病情變化、未對AKI患者預(yù)后進行分析等，有待臨床進一步大規(guī)模研究證實。