唐靜怡，范艷平，史 平，李宇釗，王健飛

近年我國(guó)2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病率逐漸升高，其伴發(fā)的心腦血管疾病的發(fā)病率亦呈上升趨勢(shì)。血管內(nèi)皮作為血管的保護(hù)屏障，對(duì)自身血液循環(huán)系統(tǒng)微環(huán)境的變化極為敏感，且血管內(nèi)皮功能紊亂是糖尿病患者出現(xiàn)血管并發(fā)癥的始發(fā)因素和病理生理基礎(chǔ)[1]，而由此造成的心腦血管疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的2～4倍[2]。因此，延緩高糖狀態(tài)導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能受損，進(jìn)而減少心腦腎等臟器功能障礙的發(fā)生是目前臨床研究關(guān)注的熱點(diǎn)[3]。丹參酮ⅡA是一種中藥單體，來(lái)源于中藥丹參，具有很強(qiáng)的脂溶性，有降低炎性因子水平、改善心肌氧化及血管內(nèi)皮功能的作用[4-5]。前列地爾具有改善紅細(xì)胞膜功能、抑制血小板聚集的功效，可改善血流動(dòng)力學(xué)及血液循環(huán)系統(tǒng)微環(huán)境[6]。本研究觀察丹參酮ⅡA聯(lián)合前列地爾對(duì)無(wú)微血管病變的T2DM患者血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2011年5月—2018年9月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院診治的100例無(wú)微血管病變的T2DM，根據(jù)治療方法的不同，分為觀察組與對(duì)照組，每組各50例。兩組年齡、性別、T2DM病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 采用不同治療方法的無(wú)微血管病變的2型糖尿病兩組一般資料比較

注：對(duì)照組予丹參酮ⅡA及常規(guī)治療，觀察組予丹參酮ⅡA、前列地爾及常規(guī)治療

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且無(wú)靶器官器質(zhì)性損傷(以微血管病變?yōu)橹?；②T2DM病程均<10年，且血糖控制較好；③體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)<35 kg/m2；④年齡<60歲，均為漢族；⑤患者治療依從性好，平素飲食、運(yùn)動(dòng)、作息規(guī)律。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿??；②T2DM患者口服藥物治療血糖控制不滿意，需注射胰島素控制血糖，或已經(jīng)出現(xiàn)靶器官器質(zhì)性損害；③存在心、肺、腎、肝等重要臟器功能障礙；④對(duì)本研究使用藥物存在嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)；⑤患者治療依從性差，生活作息不規(guī)律。

1.3治療方案 兩組均口服鹽酸二甲雙胍片(上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，每次0.5 g、3/d，餐前30 min口服)+阿卡波糖(杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990205，每次50 mg、3/d，餐中嚼服)控制血糖，于治療第16日使用丹參酮ⅡA注射液(上海第一生化藥業(yè)有限公司)40～80 mg加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250～500 ml中靜脈滴注、1/d。在此基礎(chǔ)上，觀察組于治療第16日使用前列地爾注射液(北京泰德制藥股份有限公司)10 μg加入0.9%氯化鈉注射液10 ml中靜脈滴注、1/d。兩組均治療30 d。

1.4觀察指標(biāo) 檢測(cè)治療前與治療后空腹血糖(fasting blood glucose， FBG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose， 2 h PBG)及血管活性因子[一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)]的水平變化，記錄治療前與治療后肱動(dòng)脈的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)、非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(NMD)，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

兩組均晨起采集空腹肘靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)NO、ET-1、VEGF水平，試劑盒購(gòu)自武漢新啟迪生物公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行，同時(shí)應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀采用分光光度法檢測(cè)PBG。使用荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)的IU22型高分辨率彩色超聲診斷儀，探頭頻率為6 MHz，測(cè)定肱動(dòng)脈的FMD、NMD[8-9]，均由超聲科高年資醫(yī)師進(jìn)行測(cè)量(本研究對(duì)操作者完全保密)，每次測(cè)量3次，取平均值。

2 結(jié)果

2.1FBG、2 h PBG水平比較 兩組治療前、治療后FBG、2 h PBG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與本組治療前比較，兩組治療后FBG、2 h PBG水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(對(duì)照組：t=8.893、P<0.001，t=9.127、P<0.001；觀察組：t=11.428、P<0.001，t=11.328、P<0.001)。見表2。

2.2血管活性因子水平比較 兩組治療前NO、ET-1、VEGF水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組治療后NO、VEGF水平升高，ET-1水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；與本組治療前比較，兩組治療后NO、VEGF水平升高，ET-1水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(對(duì)照組：t=7.327、P<0.001，t=11.641、P<0.001，t=9.528、P<0.001；觀察組：t=9.438、P<0.001，t=13.419、P<0.001，t=10.345、P<0.001)。見表3。

表2 采用不同治療方法的無(wú)微血管病變的2型糖尿病兩組FBG、2 h PBG水平比較

注：對(duì)照組予丹參酮ⅡA及常規(guī)治療，觀察組予丹參酮ⅡA、前列地爾及常規(guī)治療；FBG指空腹血糖，2 h PBG指餐后2 h血糖；與本組治療前比較，bP<0.01

表3 采用不同治療方法的無(wú)微血管病變的2型糖尿病兩組血管活性因子水平比較

注：對(duì)照組予丹參酮ⅡA及常規(guī)治療，觀察組予丹參酮ⅡA、前列地爾及常規(guī)治療；NO指一氧化氮，ET-1指內(nèi)皮素-1，VEGF指血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；與本組治療前比較，bP<0.01

2.3FMD、NMD水平比較 兩組治療前FMD、NMD水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組治療后FMD、NMD水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與本組治療前比較，兩組治療后FMD、NMD水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(對(duì)照組：t=9.549、P<0.001，t=9.923、P<0.001；觀察組：t=11.831、P<0.001，t=12.528、P<0.001)。見表4。

表4 采用不同治療方法的無(wú)微血管病變的2型糖尿病兩組FMD、NMD水平比較

注：對(duì)照組予丹參酮ⅡA及常規(guī)治療，觀察組予丹參酮ⅡA、前列地爾及常規(guī)治療；FMD指內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，NMD指非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能；與本組治療前比較，bP<0.01

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況 對(duì)照組發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)3例，皮疹2例，低血糖1例；觀察組發(fā)生皮疹3例，胃腸道不良反應(yīng)2例，低血糖1例。兩組不良反應(yīng)未予特殊處理或僅補(bǔ)充葡萄糖后緩解。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.322，P=0.170)。

3 討論

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是糖尿病血管并發(fā)癥的始動(dòng)環(huán)節(jié)，在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。高血糖所致的糖代謝異常、氧化應(yīng)激水平升高及糖尿病晚期糖基化終末產(chǎn)物累積等均可介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[1]。目前糖尿病對(duì)機(jī)體的損害主要為慢性血管并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，存在多種假說(shuō)，其中血管內(nèi)皮功能紊亂學(xué)說(shuō)是主流假說(shuō)，包括動(dòng)脈粥樣硬化等大血管并發(fā)癥及視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎臟病變等微血管并發(fā)癥[10]。因此，糖尿病治療過(guò)程中可監(jiān)測(cè)血管內(nèi)皮功能以了解血管內(nèi)皮損傷情況，同時(shí)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞是臨床治療的重點(diǎn)。

有學(xué)者認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞是一種內(nèi)分泌器官，是組織與血液之間的生理防線，具有選擇性滲透作用，其分泌的活性物質(zhì)可以調(diào)節(jié)血管緊張度、免疫功能及脂質(zhì)代謝，若血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙可致FMD及屏障功能減弱，進(jìn)而使血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，產(chǎn)生大量生長(zhǎng)因子，同時(shí)可使黏附分子的炎癥基因表達(dá)增加、氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)[11]。近年部分反映血管內(nèi)皮損傷的分子標(biāo)志物已應(yīng)用于臨床[12]。NO是體內(nèi)主要的舒血管物質(zhì)，通過(guò)內(nèi)皮NO合成酶催化產(chǎn)生，生成的NO可刺激血管內(nèi)皮生成環(huán)磷酸鳥苷，導(dǎo)致血管平滑肌松弛、血管舒張，起到保護(hù)血管及調(diào)節(jié)血供的作用[13]，但高血糖刺激和胰島素分泌異常會(huì)導(dǎo)致NO合成和血管張力調(diào)節(jié)功能障礙。ET-1是縮血管物質(zhì)，可與NO相互作用，若NO產(chǎn)生不足時(shí)，ET-1作用增強(qiáng)，進(jìn)而引起血管平滑肌強(qiáng)烈收縮，導(dǎo)致供血器官缺血、缺氧，引發(fā)血管內(nèi)皮功能紊亂[14]。VEGF是一種與血管增生有關(guān)的血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性多肽生長(zhǎng)因子，能有效增加血管通透性，促進(jìn)新生血管形成和血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)等生物學(xué)特性，還可以促進(jìn)NO合成酶的生成，與NO共同作用發(fā)揮舒血管作用[14]，故臨床監(jiān)測(cè)VEGF水平變化可提示組織修復(fù)、創(chuàng)傷愈合及新生血管形成等情況。此外，臨床應(yīng)用高分辨率彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定肱動(dòng)脈的FMD與NMD，簡(jiǎn)單、方便、易行，可準(zhǔn)確測(cè)定肱動(dòng)脈的內(nèi)徑，為評(píng)價(jià)動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能提供了理論依據(jù)[8-9]。

丹參酮是從丹參根中提取的一種脂溶性化合物，是丹參的主要活性成分，其中丹參酮ⅡA是丹參酮的主要活性單體成分，其分子中的醌型結(jié)構(gòu)易氧化，具有很強(qiáng)的生物活性，參與機(jī)體抗氧化反應(yīng)[15]。丹參酮ⅡA的磺化產(chǎn)物能溶解于水，在冠心病、高脂血癥、糖尿病中廣泛應(yīng)用，同時(shí)可清除氧自由基，抑制組胺形成，對(duì)血管內(nèi)皮具有很好的保護(hù)作用[16]。前列地爾又稱前列腺E1，是廣泛存在于體內(nèi)的生物活性物質(zhì)，具有改善血流動(dòng)力學(xué)、血液流變學(xué)的作用，還可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生組織型纖溶性物質(zhì)，通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞游離Ca2+，進(jìn)而抑制血管交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，使血管平滑肌舒張，改善微循環(huán)。

王俏等[17]觀察丹參酮ⅡA對(duì)糖尿病腎病大鼠腎組織氧化應(yīng)激的影響，結(jié)果顯示，給予丹參酮ⅡA干預(yù)的大鼠腎組織中的總抗氧化能力、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽-過(guò)氧化物酶含量及超氧化物歧化酶(SOD)活力均明顯改善，說(shuō)明丹參酮ⅡA具有抗氧化活性、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，可保護(hù)腎臟，延緩糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展。方華偉等[18]觀察益腎膠囊聯(lián)合前列地爾對(duì)老年糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮功能、炎性因子、氧化應(yīng)激的影響，結(jié)果顯示，兩組治療后血管性血友病因子、ET-1、白細(xì)胞介素-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、腫瘤壞死因子-α及MDA水平較本組治療前明顯降低，SOD水平較本組治療前明顯升高，表明前列地爾可減輕T2DM患者血管內(nèi)皮功能障礙。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后FBG、2 h PBG水平均較本組治療前降低；兩組治療后NO、VEGF水平均高于本組治療前，ET-1水平均低于本組治療前，且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明丹參酮ⅡA聯(lián)合前列地爾治療無(wú)微血管病變的T2DM患者具有改善微循環(huán)狀態(tài)、延緩血管并發(fā)癥發(fā)生的作用。血管回聲跟蹤技術(shù)是近年實(shí)時(shí)描記動(dòng)脈血管管壁、評(píng)價(jià)血管彈性及血管內(nèi)皮功能的新技術(shù)，有研究證實(shí)FBG受損的患者其FMD、NMD水平降低，是糖尿病微血管病變的早期標(biāo)志物和獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后FMD、NMD水平均高于本組治療前，且觀察組高于對(duì)照組，與上述研究結(jié)果一致。

綜上所述，丹參酮ⅡA聯(lián)合前列地爾治療無(wú)微血管病變的T2DM患者時(shí)，可改善血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)氧化與抗氧化失衡，延緩疾病進(jìn)展，且安全性較高，但臨床仍需要對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行分子水平研究。