何生奇，金 金，林南星，蘆殿榮△

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院腫瘤科，北京 100102；2.中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京 100700)

阿片類藥物是治療中重度癌性疼痛的國家基本藥品，在癌性疼痛治療中尚無其他藥物能夠替代，鹽酸羥考酮緩釋片(商品名：奧施康定，下同)是強(qiáng)阿片類藥物的典型代表，對(duì)晚期癌癥重度疼痛具有良好的鎮(zhèn)痛效果，可顯著改善癌痛患者的生活質(zhì)量[1]。阿片類藥物相關(guān)性便秘(opioid-induced constipation，OIC)是阿片類藥物最常見的藥物不良反應(yīng)，約90%的患者使用阿片類藥物后會(huì)出現(xiàn)OIC，而且隨著時(shí)間推移、劑量增加，OIC會(huì)逐漸加重，降低患者的生活質(zhì)量，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)甚至影響鎮(zhèn)痛治療的實(shí)施[2]。

OIC不同于一般意義上的藥物不良反應(yīng)，常見多發(fā)，早期科學(xué)預(yù)防能減少其發(fā)生率。OIC屬于功能性胃腸疾病，中醫(yī)病機(jī)是胃腸氣機(jī)升降失常[3]。升降散出自清代名醫(yī)楊栗山的《傷寒溫疫條辨》，主要包含僵蠶、蟬蛻、姜黃、大黃4味中藥，兩升兩降，4藥合用升清降濁，調(diào)理胃腸氣機(jī)。既往有研究顯示，升降散加減可改善患者便秘腹脹等胃腸道癥狀[4]。該研究基于中醫(yī)學(xué)“治未病”思想，通過前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以口服奧施康定鎮(zhèn)痛藥的癌痛患者為研究對(duì)象，觀察排便間隔時(shí)間、大便相關(guān)生活質(zhì)量PAC-QOL評(píng)分、輕中重度便秘發(fā)生次數(shù)、KPS評(píng)分等，評(píng)價(jià)預(yù)防性口服升降散對(duì)阿片類藥物所致便秘緩解情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1月至2017 年 12 月中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院腫瘤科住院的中晚期癌癥患者 66例，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診并伴有重度的癌性疼痛。課題設(shè)計(jì)采用隨機(jī)對(duì)照的臨床研究方法，由非課題組的研究人員通過SAS9.1.2軟件實(shí)現(xiàn)隨機(jī)數(shù)字的產(chǎn)生，研究者根據(jù)獲得數(shù)字編號(hào)所對(duì)應(yīng)的組別安排治療方案，每組33例。該研究項(xiàng)目為望京醫(yī)院2016年年度院級(jí)重點(diǎn)課題項(xiàng)目，已獲得我院專家委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為惡性腫瘤者；NRS≥7分重度癌性疼痛者；篩選前2周內(nèi)未采用強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療；KPS≥50分；心臟以及肝腎功能無嚴(yán)重障礙。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

患者存在慢性便秘病史；各種原因腸梗阻；由于其他慢性疾病、需長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致便秘藥品者；入組前1個(gè)半月內(nèi)有腹部手術(shù)者；危重階段晚期腫瘤患者；肝腎功能不全患者；不能接受或者不愿服用中藥者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)

未按醫(yī)囑服藥或自行停藥者；嚴(yán)重違背臨床試驗(yàn)方案，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；違反合并用藥規(guī)定者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

所有簽署過知情同意書并篩選合格進(jìn)入臨床研究的受試者無論何時(shí)何因退出，只要未完成方案所規(guī)定治療周期均為脫落病例。

1.6 治療方法

試驗(yàn)組和對(duì)照組受試者均由研究者進(jìn)行癌痛評(píng)估，通過短效阿片類藥物劑量滴定，達(dá)到鎮(zhèn)痛穩(wěn)態(tài)后轉(zhuǎn)化為奧施康定(萌蒂中國制藥有限公司，批號(hào)192152)口服控制癌痛。2組患者在開始服用奧施康定后，癌痛?？谱o(hù)士均給予健康指導(dǎo)(如增加水分?jǐn)z入、保持適當(dāng)活動(dòng)量或食用富含纖維素的食物)。

試驗(yàn)組在口服奧施康定同時(shí)，口服中藥升降散(姜黃9 g，酒大黃9 g，僵蠶6 g，蟬蛻6 g，4味中藥均選用四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司中藥顆粒劑)，每次0.5劑，顆粒劑開水融化，后溫水沖服，每日2次，療程2周。

1.7 觀察指標(biāo)與療效評(píng)價(jià)方法

1.7.1 便秘定義及嚴(yán)重程度評(píng)定[5]便秘定義：表現(xiàn)為排便次數(shù)減少、糞便干硬和(或)排便困難。排便次數(shù)減少指每周排便少于3次；排便困難包括排便費(fèi)力、排出困難、排便不盡感、排便費(fèi)時(shí)以及需手法輔助等。

嚴(yán)重程度的判斷: 輕度指癥狀較輕，不影響日常生活，通過整體調(diào)整、短時(shí)間用藥即可恢復(fù)正常排便；重度指便秘癥狀重且持續(xù)，嚴(yán)重影響工作、生活，需用藥物治療，不能停藥或藥物治療無效；中度則介于輕度和重度之間。記錄所有受試者本研究開始后2周內(nèi)不同程度便秘發(fā)生次數(shù)。

1.7.2 大便間隔時(shí)間 大便間隔時(shí)間=特定時(shí)段內(nèi)患者的大便次數(shù)。入組前14 d計(jì)算1次，試驗(yàn)2周完成后計(jì)算1次。

1.7.3 便秘患者生活質(zhì)量評(píng)分(按PAC-QOL評(píng)分標(biāo)準(zhǔn))[6]PAC-QOL評(píng)分是評(píng)價(jià)過去2周內(nèi)便秘對(duì)患者日常生活的影響，共分28個(gè)子條目，每個(gè)條目按照很滿意至很不滿意分為0、1、2、3、4五級(jí)，分別賦值0、1、2、3、4分，最高分值為112分，分值越高表示因便秘引發(fā)的生活質(zhì)量越低，反之分值越低表明生活質(zhì)量越高，治療后評(píng)價(jià)1次。

1.7.4 KPS生活質(zhì)量評(píng)分 KPS生活質(zhì)量評(píng)分按Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]，治療前后各評(píng)價(jià)1次。

1.7.5 不良反應(yīng) 用藥前后檢測(cè)2組患者的血液和肝腎功能。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)配對(duì)t檢驗(yàn)和兩獨(dú)立樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)等方法，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)以及Fisher精確檢驗(yàn)等，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

表1示，66例受試患者中，試驗(yàn)組完成33例，對(duì)照組完成32例，剔除病例1例，剔除原因?yàn)槿⊥觌S機(jī)號(hào)后，患者未配合任何一次治療。2組患者性別比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，年齡、體表面積，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療期間鹽酸羥考酮總用量，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因此2組患者一般資料具有可比性。

2.2 輕中重度便秘次數(shù)

表2示，2組患者輕中重度便秘總次數(shù)組間比較，經(jīng)兩個(gè)獨(dú)立樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，試驗(yàn)組便秘總次數(shù)顯著少于對(duì)照組。

表1 2組患者基線資料比較

表2 2組患者便秘次數(shù)比較(例)

注：與對(duì)照組比較:**P<0.05

2.3 大便間隔時(shí)間比較

表3示，2組患者治療前大便間隔時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；治療后大便間隔時(shí)間組間比較并經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。試驗(yàn)組大便平均間隔時(shí)間3.07 d，對(duì)照組大便平均間隔時(shí)間4.58 d，2組治療前后組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，說明口服阿片類藥物后患者排便時(shí)間延長(zhǎng)是共性現(xiàn)象。

表3 2組患者大便間隔時(shí)間比較

注：與對(duì)照組比較:**P<0.01；2組內(nèi)前后比較:△△P<0.01

2.4 便秘患者生活質(zhì)量評(píng)分(PAC-QOL評(píng)分)

表4示，2組治療后PAC-QOL評(píng)分組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，試驗(yàn)組便秘生活質(zhì)量評(píng)分明顯低于對(duì)照組，表明大便相關(guān)生活質(zhì)量PAC-QOL評(píng)分越低，患者生活質(zhì)量越好。

表4 大便相關(guān)生活質(zhì)量PAC-QOL比較(分，

注：與對(duì)照組比較:**P<0.01

2.5 腫瘤患者KPS評(píng)分比較

表5示，治療后KPS生活質(zhì)量評(píng)分差值組間比較，經(jīng)秩和檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，試驗(yàn)組KPS評(píng)分改善明顯優(yōu)于對(duì)照組。

表5 2組癌痛患者治療前后KPS生活質(zhì)量評(píng)分比較(分，

注：與對(duì)照組比較:**P<0.05

2.6 臨床安全性評(píng)價(jià)

2組患者治療后肝腎功能未見明顯異常(P>0.05)。

3 討論

奧施康定(鹽酸羥考酮緩釋片)為阿片受體激動(dòng)劑，是腫瘤科臨床常用的癌痛藥物。以奧施康定為代表的阿片類藥物能有效緩解癌癥患者的疼痛[8]，但其所帶來的不良反應(yīng)也不容忽視。其中便秘是最常見的不良反應(yīng)，國內(nèi)學(xué)者報(bào)道其發(fā)生率高達(dá)90%[9]，而國外學(xué)者Leppert等[10]報(bào)道，70%的癌癥患者使用阿片類藥物曾有便秘發(fā)生，而其他相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率不足5%。阿片類藥物相關(guān)性便秘發(fā)生可能機(jī)制是阿片激動(dòng)劑與腸道神經(jīng)系統(tǒng)的μ阿片受體結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致非推動(dòng)型的腸道平滑肌收縮與水和電解質(zhì)分泌抑制有關(guān)[11]。

阿片類藥物源自中草藥“罌粟殼”，古人記載其味酸澀，性偏溫，長(zhǎng)期服用會(huì)造成機(jī)體燥熱內(nèi)郁，脾升胃降功能失常，清陽不升，濁陰不降，常會(huì)出現(xiàn)便秘、惡心厭食等胃腸癥狀。升降散主要由姜黃、大黃、僵蠶、蟬蛻組成，僵蠶為君可清熱解郁，升陽散火；蟬蛻為臣宣散燥熱；姜黃為佐氣辛味苦性溫，可理血中之氣，利肝膽而散郁結(jié)氣機(jī)暢達(dá)；大黃為使味苦寒辛澀，力猛善走，能直達(dá)下焦，深入血分，可上下通行、蕩滌腸胃、推陳致新，4藥合用使脾氣得升、胃氣得降，六腑之氣通達(dá)順暢。升降散的藥味組成、功效與阿片類藥物所致便秘的中醫(yī)病機(jī)非常契合。

本研究基于中醫(yī)學(xué)“治未病”“未病先防”思想，以重度癌痛患者為研究對(duì)象分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，2組患者均給予強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物，同時(shí)給予相對(duì)應(yīng)的健康宣教，試驗(yàn)組同時(shí)口服中藥小方劑升降散顆粒預(yù)防便秘。研究結(jié)果顯示，2組患者在口服奧施康定后均有排便間隔時(shí)間延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明便秘是奧施康定類強(qiáng)阿片鎮(zhèn)痛藥的常見不良反應(yīng)。但口服升降散顆粒組患者在排便間隔時(shí)間、大便PAC-QOL評(píng)分等指標(biāo)方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，2組在輕中重不同程度便秘發(fā)生次數(shù)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，口服升降散顆粒組全程便秘總次數(shù)顯著少于對(duì)照組。此外，2組腫瘤患者KPS生活質(zhì)量評(píng)分比較，中藥預(yù)防組也優(yōu)于對(duì)照組。與此同時(shí)，口服升降散顆粒組患者肝腎功能指標(biāo)均正常，證明該方安全性良好。

本研究結(jié)果證實(shí)，預(yù)防性口服中藥名方升降散能夠減少癌痛患者OIC的發(fā)生率，臨床應(yīng)用安全可靠、簡(jiǎn)便廉驗(yàn)，通過預(yù)防使用能減輕癌癥患者因鎮(zhèn)痛治療帶來的額外痛苦，提高癌痛患者生活質(zhì)量。