王 楠，馮子壇，姚 欣，靳海峰，馮 佳，于 佳

( 1.中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 石家莊 050082；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼，北京 100050)

胃癌是世界上第五常見的癌癥[1]。在我國，賁門癌的發(fā)病率和病死率位居前列。手術(shù)是賁門癌的首選治療辦法，但是絕大多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，無法實(shí)現(xiàn)手術(shù)切除治療，內(nèi)鏡下支架置入術(shù)易發(fā)生遠(yuǎn)期支架阻塞、移位等不良事件繼之需要二次治療[2]。全身化學(xué)療法效果不佳，不良反應(yīng)明顯且較重[3]。因此可見提高無法手術(shù)的晚期賁門癌患者的化療效果將有助于改善患者預(yù)后。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)是一種很普遍的化療藥物。我國自行研制并生產(chǎn)的化療藥物5-FU緩釋粒子，可在內(nèi)鏡下通過植入器直接植入賁門癌病灶，局部濃度高，不良反應(yīng)小，可發(fā)揮長效地抗癌作用。目前基于此方法治療賁門癌的研究較少，現(xiàn)將在內(nèi)鏡下植入化療緩釋粒子治療晚期賁門癌的臨床觀察進(jìn)行研究，旨在探討此方法對晚期賁門癌患者的療效、預(yù)后等臨床價(jià)值，為臨床研究提供可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2008年7月—2016年1月期間中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院收治的24例晚期賁門癌患者，其中男性23 例，女性1 例，年齡59～88歲，平均(71.1±8.0)歲。入院時(shí)主要癥狀為進(jìn)食時(shí)胸骨后不適1例，進(jìn)食不暢4例，進(jìn)食哽咽感7例，上腹部不適、納差、消瘦8例，胃癌術(shù)后6年發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)1例，上腹痛3例。伴發(fā)高血壓6例，冠心病4例，2型糖尿病2例。電子胃鏡檢查及活檢病理診斷為胃腺癌23 例，印戒細(xì)胞癌1例，經(jīng)腹部CT、超聲、胸部X線片等檢查，已向遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移4例，向腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，向縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，向鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，已失去外科手術(shù)根治指征。

1.2治療方法

1.2.1術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前15 min口服胃內(nèi)祛泡劑西甲硅油10 mL，咽喉部麻醉劑利多卡因膠漿10 mL，術(shù)前20 min肌肉注射氫溴酸山莨菪堿10 mg和地西泮5 mg以減少分泌物和鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。

1.2.2器械準(zhǔn)備 PANTAX胃鏡。粒子植入器及藥物濟(jì)南新華魯抗醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的RC-BE150型消化內(nèi)鏡粒子植入器，可與鉗道2.8 mm及以上的內(nèi)鏡配合使用。其前端穿刺針孔內(nèi)預(yù)置入化療藥物5-FU制成的緩釋粒子中人氟安4粒(每粒含5-FU 1.67 mg)。操作前預(yù)先裝置4付植入器備用。

1.2.3操作步驟 胃鏡直視下觀察賁門病變區(qū)域，使用生理鹽水通過內(nèi)鏡管道對病灶表面進(jìn)行沖洗，使病灶充分暴露，觀察深部潰瘍的分布情況，以胃癌浸潤灶狹窄部為重點(diǎn)，對穿刺部位進(jìn)行定位后，經(jīng)內(nèi)鏡活檢孔道將粒子植入器通過鉗道插入植入點(diǎn)，緩慢退針同時(shí)將緩釋粒子逐個(gè)推出，中人氟安粒子多點(diǎn)密集型植入狹窄部結(jié)節(jié)內(nèi)，其余癌灶亦分別散在均勻注入粒子，每點(diǎn)注入2～4粒。注意不要在潰瘍灶內(nèi)注射粒子，以免發(fā)生穿孔。若病灶存在出血，采用8 mL/L去甲腎上腺素冰鹽水局部噴灑，防止對病灶觀察造成影響。內(nèi)鏡下完成粒子植入后，患者保持24 h禁食，并注意觀察患者是否出現(xiàn)黑便、嘔血等現(xiàn)象。

1.2.4緩解標(biāo)準(zhǔn) 明顯緩解：吞咽困難級別至少下降2級、腹痛級別至少下降1級；病灶鏡下明顯好轉(zhuǎn)：病變色澤由表面覆白苔、充血糜爛變?yōu)榻咏！?/p>

1.3觀察指標(biāo) 血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)、血紅蛋白(haemoglobin，Hb)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、血肌酐(serum creatinine，CR)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用配對t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.15-FU緩釋粒子植入前后體重的變化情況 治療后體重上升8例，體重下降2例，未變化14例，治療前后體重比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療前后體重變化

2.2癥狀緩解及內(nèi)鏡下明顯好轉(zhuǎn)比較 治療后吞咽困難癥狀明顯緩解6例，有效率為46.2%；腹痛癥狀明顯緩解4例，有效率為54.1%；病變色澤明顯好轉(zhuǎn)13例，有效率為54.2%。大部分患者術(shù)后行胃鏡復(fù)查病變長度較治療前變短(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后內(nèi)鏡下病變長度變化情況

2.35-FU緩釋粒子植入前后WBC、Hb和肝腎功能的變化 治療過程中所有患者均未出現(xiàn)腹痛、出血和發(fā)熱等并發(fā)癥，肝腎功能和WBC與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療前后肝腎功能及血常規(guī)變化情況

2.4隨訪 13例患者得到了隨訪，有12例患者生存期超過1年，5例患者超過2年，3例患者超過3年，平均生存時(shí)間為1年4個(gè)月。

3 討 論

賁門癌是我國消化系統(tǒng)常見的消化道腫瘤之一，有較高的發(fā)病率和病死率，嚴(yán)重威脅人類健康。超過40%的胃癌患者在診斷時(shí)處于晚期[4]，常伴吞咽困難或肝臟等部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且考慮患者高齡、并發(fā)癥等因素，治療非常受限[5]。其中，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的主要原因。陳小東等[6]的Meta分析表明，與常規(guī)支持治療比較，姑息化療可以延長晚期胃癌患者的生存期，并改善其生活質(zhì)量。晚期賁門癌患者因總體狀況、腫瘤特征等預(yù)后較差的情況下，化療是惡性晚期腫瘤的主要治療方法[7]。但是化療殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也可造成消化道黏膜的損傷，導(dǎo)致患者營養(yǎng)吸收障礙，進(jìn)一步發(fā)展為營養(yǎng)不良。對于晚期胃癌，化療方案療效常常較為有限，且目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)完整的方案[8]。以5-FU為基礎(chǔ)的化療常被用作胃癌治療的新輔助劑或佐劑[9]，也常應(yīng)用于治療食管癌、結(jié)腸癌、晚期肝癌等[10-11]。目前，5-FU、鉑、曲妥珠單抗聯(lián)合治療已成為標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案[12]，但全身化療不良反應(yīng)較多[13]，有研究表明[14]，與靜脈注射5-FU相比，口服5-FU毒性較小，但與先進(jìn)的胃癌的治療方案相比，還沒有得出最終結(jié)論。同時(shí)藥物很少能達(dá)到病灶周圍并持續(xù)較高濃度釋放，經(jīng)靜脈給藥結(jié)束后在體內(nèi)維持有效藥物濃度只有3～4 h，加上其對正常組織細(xì)胞和腫瘤組織細(xì)胞的作用選擇性很低，經(jīng)靜脈給藥全身不良反應(yīng)大。有文獻(xiàn)報(bào)道，在胃腸道惡性腫瘤化療方面，靜脈或口服給藥有效率為30%～40% ，不良反應(yīng)發(fā)生率25%，因此無法長期持續(xù)給藥。另外一些姑息治療方法例如內(nèi)鏡下止血、支架、造瘺等姑息只能臨時(shí)緩解癥狀，不能抑制腫瘤生長。故化療的重點(diǎn)是病灶靶向給藥[15-17]。

腫瘤治療發(fā)展的新方向是開發(fā)靶向給藥系統(tǒng)，在不增加全身給藥總量的前提下，通過靶向機(jī)制增加靶點(diǎn)的藥物劑量以此提高療效[18-19]。與傳統(tǒng)的化療方案相比，靶向治療靶點(diǎn)明確，有更好的耐受性及更低的不良反應(yīng)[20]。5-FU作為化療藥物已有40余年[21]，是一種細(xì)胞周期特異性藥，其局部化療半衰期較短[22]。而5-FU化療緩釋粒子，是一種廣譜的抗腫瘤首選藥物，我國目前唯一有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的化療藥物產(chǎn)物，通過使用高分子聚合物將5-FU經(jīng)過特殊工藝包裹，形成一種緩釋劑，內(nèi)鏡下植入后可長期持續(xù)在病灶及其周圍釋放并維持高濃度的5-FU殺死腫瘤細(xì)胞。

目前，腫瘤的靶向治療技術(shù)已日趨成熟，如在胰腺癌的治療中，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下125I粒子組織間植入起到了較好的療效[23]。 沈翔等[24]研究表明，內(nèi)鏡下化療緩釋粒子植入治療胃癌具有微創(chuàng)、安全、有效及并發(fā)癥低、不良反應(yīng)輕微等優(yōu)點(diǎn)，減輕患者痛苦，提高了生活質(zhì)量，是一種較為安全的治療方案。內(nèi)鏡下植入緩釋5-FU粒子治療晚期食管癌所致食管管腔梗阻效果顯著，安全性高。對于食管癌、賁門癌患者術(shù)中植入臨床推薦用藥劑量的5-FU緩釋劑都是比較安全的。另外，Murata 等[25]一項(xiàng)5-FU聯(lián)合熱療治療晚期胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)了5-FU腫瘤抑制效應(yīng)，結(jié)果提示5-FU是一種很有前途的藥物 。

從有效率上來說，術(shù)后吞咽困難癥狀得到明顯緩解6例，有效率46.2%，腹痛癥狀得到緩解4例，有效率54.1%，病變色澤明顯好轉(zhuǎn)13例，有效率為54.2%。大部分患者術(shù)后行胃鏡復(fù)查病變長度較治療前變短(P<0.05)。惡心、嘔吐患者得到明顯緩解5例，有效率為83.3%。療效明顯、安全有效。

從不良反應(yīng)上來說，所有患者均未出現(xiàn)腹痛、出血和發(fā)熱等并發(fā)癥，肝腎功能和WBC與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此治療方法不良反應(yīng)小，安全，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

從生存率上來說，12例患者生存期超過1年，5例患者超過2年，3例患者超過3年，平均生存時(shí)間為1年4個(gè)月。

綜上所述，5-FU緩釋粒子治療晚期賁門癌具備療效安全、有效、不良反應(yīng)輕、耐受性好、可重復(fù)治療等優(yōu)點(diǎn)，是綜合治療晚期食管癌的有效手段之一。是晚期賁門癌首要選擇治療措施，對于減輕患者痛苦和患者的預(yù)后具有十分積極的臨床意義，值得進(jìn)一步的深入研究及在臨床上推廣。