張 婉，王江峰，劉 輝，許保剛，楊永康

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院CT室，陜西 咸陽(yáng) 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 咸陽(yáng) 712000；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院MRI室，陜西 咸陽(yáng) 712000；4.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 咸陽(yáng) 712000)

可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome,RPLS)，屬于子癇前期(preeclampsia,PE)孕婦常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[1]。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，病程進(jìn)展可逆，臨床癥狀缺乏特異性，早期診斷和治療對(duì)改善母嬰預(yù)后具有重要意義，目前RPLS臨床診斷主要依靠影像學(xué)檢查[2]。其發(fā)病機(jī)制存在2種學(xué)說(shuō)，一為機(jī)體腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力障礙引起血流過(guò)度灌注即“過(guò)度灌注”學(xué)說(shuō)[3]；二為“血管內(nèi)皮損傷”學(xué)說(shuō)[4]?；讋?dòng)脈(basilar artery,BA)是大腦后循環(huán)系統(tǒng)最主要的供血血管，研究表明BA腦血流灌注參數(shù)對(duì)腦血流循環(huán)、維持正常的腦功能具有重要作用，且BA血管走行平直、變異較少，容易監(jiān)測(cè)[5]。相位對(duì)比磁共振成像(phase contrast magnetic resonance imaging,PCMRI)是一種準(zhǔn)確有效的腦血流量測(cè)評(píng)技術(shù)，能夠清晰顯示血管內(nèi)血流狀態(tài)及血管解剖結(jié)構(gòu)的變化，還能準(zhǔn)確地對(duì)各項(xiàng)血流參數(shù)及血流量進(jìn)行監(jiān)測(cè)，操作簡(jiǎn)單，且無(wú)創(chuàng)傷[6]。越來(lái)越多學(xué)者發(fā)現(xiàn)血管活性因子的異常表達(dá)與RPLS密切相關(guān)，其中胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor，PLGF)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)與PE發(fā)病及血管內(nèi)皮損傷病理進(jìn)程密切相關(guān)[7-8]。因此本研究基于RPLS的發(fā)病機(jī)制對(duì)BA血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物進(jìn)行監(jiān)測(cè)，旨在為臨床診斷提供新的思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年12月—2017年12月我院收治的PE患者110例，所有患者均接受常規(guī)頭顱MRI掃描，依據(jù)常規(guī)MRI檢查結(jié)果將患者分為RPLS組43例和MRI正常組67例。2組年齡、體重指數(shù)、孕周、舒張壓、收縮壓、平均動(dòng)脈壓等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。RPLS組24 h尿蛋白明顯高于MRI正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者同意并簽署知情同意書。

表1 2組一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical data between two groups

1 mmHg=0.133 kPa

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合2015版《妊娠期高血壓疾病診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②均為單胎妊娠；③臨床資料完整；④同意本研究方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②惡性腫瘤者；③合并內(nèi)分泌及嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者。

1.3頭顱MRI檢查 應(yīng)用Philips Achieva 3.0T X-Series MRI超導(dǎo)型全身磁共振掃描儀，頭顱8通道頭線圈，主要包括掃描反轉(zhuǎn)恢復(fù)T1加權(quán)成像(inversion recovery-T1 weighted imaging, IR-T1WI)、T2加權(quán)像/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(T2 weighted imaging /fluid attenuated inversion recovery, T2WI /FLAIR)、快速自旋回波序列(fast spin echo sequence-T2 weighted imaging，F(xiàn)SE-T2WI)、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)。RPLS組于正常分娩2周后接受MRI復(fù)查。所有操作由同一名醫(yī)師進(jìn)行。

1.4用PCMRI行BA血流參數(shù)檢測(cè) 所有患者均行TOF-MRA掃描，重組圖像定位行BA的PCMRI成像，掃描線垂直BA中間段，使用外周脈搏門控，采用2D-QFLOW序列掃描。PCMRI掃描所得原始圖像傳輸至工作站采用QFLOW軟件進(jìn)行處理，調(diào)節(jié)放大圖像同時(shí)適當(dāng)調(diào)節(jié)窗位窗寬使BA與周圍組織對(duì)比清晰，在T1-快速梯度回波圖像上沿血管邊緣繪制感興趣區(qū)，經(jīng)工作站軟件處理得到心動(dòng)周期內(nèi)BA的相關(guān)血流參數(shù)，記錄平均流量(mean flow,MF)、平均流速(mean velocity,MV)、血流阻力指數(shù)(resistant index,RI)及血管斷面面積，測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期后計(jì)算平均值。本研究獲得的圖像采用盲法審閱，由2名進(jìn)行影像學(xué)檢查工作10年的高年資醫(yī)生進(jìn)行閱片，如果出現(xiàn)意見(jiàn)不統(tǒng)一的情況，由2名醫(yī)生商量后決定。對(duì)常規(guī)MRI信號(hào)特點(diǎn)等進(jìn)行綜合評(píng)估，繪制ROC曲線圖比較PCMRIBA血流參數(shù)及血管損傷標(biāo)志物對(duì)RPLS的診斷敏感度、特異度，計(jì)算其與常規(guī)MRI結(jié)果之間的一致性。

1.5腦水腫程度評(píng)分(score of brain edema,SBE)評(píng)估[10]依據(jù)T2WI /FLAIR序列信號(hào)評(píng)估水腫程度，將水腫累及的腦內(nèi)部位依據(jù)解剖學(xué)劃分為10個(gè)區(qū)域，即大腦半球額、枕葉、頂、顳、腦干、基底節(jié)、小腦、室旁白質(zhì)、胼胝體。依據(jù)T2WI /FLAIR序列掃描信號(hào)是否異常將腦水腫程度分為：0級(jí)為正常，0分；1級(jí)為僅少許輕微異常信號(hào)可見(jiàn)，1分；2級(jí)為可見(jiàn)大片融合性信號(hào)，2分；3級(jí)為完全累及該區(qū)域，3分。各部位腦水腫分級(jí)分值之和對(duì)應(yīng)為腦水腫程度評(píng)分。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析；繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線計(jì)算曲線下面積，分析比較PCMRIBA血流參數(shù)、血清指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)及二者聯(lián)合檢測(cè)子癇合并RPLS的診斷效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組患者BA血流參數(shù)比較 MRI正常組未見(jiàn)明顯病灶。RPLS組常規(guī)MRI頭顱掃描結(jié)果T1WI為稍低信號(hào)或等信號(hào)，T2WI及FLAIR呈高信號(hào)，DWI序列表現(xiàn)為稍低信號(hào)或等信號(hào)。RPLS組BA的MF、MV及血管斷面面積均明顯高于MRI正常組，而RI明顯低于MRI正常組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.22組患者血清PLGF、LDH比較 RPLS組血清PLGF水平明顯低于MRI正常組，血清LDH明顯高于MRI正常組(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表2 2組BA血流參數(shù)比較Table 2 Comparison of basilar artery blood flow parameters between two groups

表3 2組血清PLGF、LDH比較Table 3 Comparison of serum PLGF and LDH between two groups

2.32組BA血流參數(shù)及血清指標(biāo)與腦水腫評(píng)分的相關(guān)性分析 RPLS組1～3分7例，4～6分16例，7～9分14例，10分及以上例6例，Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，BAMV、MF及血清LDH與SBE評(píng)分顯著正相關(guān)(rs=0.71、0.67、0.68，P<0.01)，RI與SBE評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)(rs=-0.65，P<0.01)；血清PLGF與SBE評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性(rs=-0.26，P=0.090)。

2.4BA血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、血清標(biāo)志物對(duì)RPLS診斷價(jià)值 以常規(guī)MRI檢測(cè)為參照，以RPLS組作為病例組，繪制BA血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、血清標(biāo)志物ROC曲線。PCMRI的BA血流參數(shù)診斷RPLS的曲線下面積為0.758(95%CI：0.686～0.830)，其敏感度和特異度分別為90.7%、95.6%；血清LDH診斷RPLS的曲線下面積為0.818(95%CI：0.755～0.881)，其敏感度和特異度分別為95.3%、92.5%；血清PLGF診斷RPLS的曲線下面積為0.687(95%CI：0.607～0.768)，其敏感度和特異度分別為81.4%、82.7%；PCMRI血流參數(shù)聯(lián)合血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物診斷RPLS的曲線下面積為0.897(95%CI：0.853～0.941)，其敏感度和特異度分別為93.0%、100.0%，明顯優(yōu)于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)。

3 討 論

RPLS是多種病因綜合引起的主要以癇樣發(fā)作、頭痛、視物模糊、意識(shí)障礙為臨床表現(xiàn)的綜合征病，其中PE孕婦為高發(fā)人群。RPLS的腦部病理生理變化由多重因素造成，而關(guān)于其具體發(fā)病機(jī)制目前仍存在爭(zhēng)議，其中“血管內(nèi)皮損傷機(jī)制”和“腦部過(guò)度灌注”是目前最受認(rèn)可的學(xué)說(shuō)。但無(wú)論哪種發(fā)病機(jī)制，最終均會(huì)造成血管內(nèi)皮功能損傷，影響血管通透性，破壞血腦屏障，導(dǎo)致血管內(nèi)液體外滲，誘發(fā)血管源性腦水腫和RPLS發(fā)病。

目前臨床上常通過(guò)MRI或血管造影檢測(cè)腦部灌注成像及水腫的形成確診RPLS發(fā)生[11]。目前，臨床上雖然尚未發(fā)現(xiàn)指標(biāo)能夠明確的預(yù)測(cè)子癇孕婦RPLS的發(fā)病，但研究發(fā)現(xiàn)部分臨床癥狀體征及血管內(nèi)皮損傷指標(biāo)對(duì)疾病的診斷具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[12]。此外，大量臨床實(shí)踐已經(jīng)證實(shí)，BA為腦部后循環(huán)系統(tǒng)的主要供血血管，腦部血管血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)能夠觀測(cè)血流灌注情況，經(jīng)進(jìn)一步臨床超聲診斷和病理組織學(xué)的驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，BA血流異常發(fā)生于血管源性水腫之前[13]。因此，對(duì)PE患者BA血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物進(jìn)行必要的監(jiān)測(cè)對(duì)于并發(fā)RPLS的診斷和防治具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，MRI正常組未見(jiàn)明顯病灶，RPLS組常規(guī)MRI頭顱掃描結(jié)果T1WI為稍低信號(hào)或等信號(hào)，T2WI及FLAIR呈高信號(hào)，DWI序列表現(xiàn)為稍低信號(hào)或等信號(hào)，提示病灶為血管源性水腫。PCMRI血流監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示RPLS組BA的MV、MF及血管斷面面積均明顯高于MRI正常組，而RI明顯低于MRI正常組，提示RPLS組患者BA血管擴(kuò)張，血管阻力降低，血流量加大流速加快，呈現(xiàn)“高灌注狀態(tài)”，證實(shí)腦梗死患者的腦部血流過(guò)度灌注與RPLS組的發(fā)病密切相關(guān)，這與已往報(bào)道相符[14]。進(jìn)一步考慮由于PE患者病情初期，血壓急劇升高引起血管內(nèi)壓力升高對(duì)供血?jiǎng)用}血管肌源性收縮造成影響，造成血管輕微擴(kuò)張，血流灌注加大，但此時(shí)機(jī)體血管內(nèi)皮功能仍能自我調(diào)節(jié)維持平衡，避免腦組織“高灌注”，影響腦血流循環(huán)。而病情進(jìn)展至后期，血管內(nèi)皮功能受損，血壓急劇升高時(shí)血管被動(dòng)擴(kuò)張，血管自我調(diào)節(jié)失衡，通透性增高，血流呈高灌注，導(dǎo)致血管源性腦水腫。此外本研究結(jié)果顯示BA的MF、MV及血管橫截面積與腦水腫程度呈正相關(guān)，與RI呈負(fù)相關(guān)，提示高灌注的嚴(yán)重程度與腦水腫密切相關(guān)，對(duì)于RPLS病情診斷評(píng)估具有重要意義。

血管內(nèi)皮功能損傷在RPLS發(fā)病及病情進(jìn)展中扮演著重要角色，因此近年來(lái)關(guān)于RPLS的血管內(nèi)皮損傷血清標(biāo)志物的研究報(bào)道也越來(lái)越多。血清PLGF是VEGF家族的重要一員，兩者高度同源，生物學(xué)作用類似，PLGF主要由胎盤合成分泌，對(duì)于妊娠過(guò)程中保護(hù)機(jī)體免受應(yīng)激反應(yīng)損傷及維持血管內(nèi)皮功能正常具有重要意義。血清LDH屬于機(jī)體重要的氧化還原酶，在解毒、氧化還原及其他特定的某些生理活動(dòng)中具有重要作用。LDH主要分布于星形細(xì)胞的神經(jīng)元內(nèi)，健康人群中表達(dá)極低，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，能夠?qū)е律窠?jīng)元內(nèi)LDH釋放，血清濃度增加，同時(shí)引起血管微循環(huán)障礙，造成血管通透性增加。方小波等[15]分析顯示，LDH為RPLS發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示血清LDH和血管內(nèi)皮功能損傷與RPLS發(fā)病密切相關(guān)。因此，監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)變化對(duì)于疾病診斷具有重要意義。本研究通過(guò)對(duì)PE患者血清內(nèi)皮損傷標(biāo)志物進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示RPLS組血清PLGF水平明顯低于MRI正常組，血清LDH明顯高于MRI正常組，且表達(dá)水平與SBE評(píng)分密切相關(guān)。提示血清LDH、PLGF通過(guò)血管皮功能損傷參與RPLS的發(fā)生發(fā)展，與血管源性的腦水腫嚴(yán)重程度存在密切關(guān)聯(lián)。在神經(jīng)調(diào)節(jié)、血流-代謝偶聯(lián)調(diào)節(jié)及機(jī)體自身生理調(diào)節(jié)下，PE患者腦血流灌注處于正常范圍，而當(dāng)血清PLGF、LDH異常表達(dá)時(shí)，血管內(nèi)皮功能發(fā)生損傷，血管通透性增加，微循環(huán)改變；PE患者血壓急劇升高與血管內(nèi)皮受損共同破壞了上述的腦血流自我平衡調(diào)節(jié)模式和血腦屏障，腦血管代償失衡，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷，誘發(fā)RPLS。江魁明等[16]對(duì)比研究表明頭顱MRI檢查正常孕婦的血清PLGF明顯高于RPLS組，且sEng/PLGF對(duì)于RPLS的預(yù)測(cè)評(píng)估具有重要意義，但其診斷特異度僅為85.0%，仍較低。RPLS組24 h尿蛋白明顯高于MRI正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析可能與RPLS 孕婦血清 PLGF的異常表達(dá)，引起的腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管通透性增大有關(guān)。目前已有越來(lái)越多的臨床研究證實(shí)，多參數(shù)聯(lián)合檢測(cè)能夠改善疾病的診斷效能[17]。因此本研究進(jìn)一步繪制ROC曲線圖比較PCMRI檢測(cè)BA血流參數(shù)、血清LDH、PLGF對(duì)RPLS的診斷價(jià)值，計(jì)算其與常規(guī)MRI檢測(cè)結(jié)果之間的一致性，結(jié)果顯示，PCMRI血流參數(shù)聯(lián)合血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物診斷RPLS的曲線下面積為0.897(95%CI：0.853～0.941)，其對(duì)應(yīng)的敏感度和特異度分別為93.0%、100.0%，明顯優(yōu)于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，說(shuō)明聯(lián)合檢查能夠通過(guò)監(jiān)測(cè)患者腦血流灌注預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生進(jìn)展，同時(shí)結(jié)合血管內(nèi)皮功能損傷的標(biāo)志物監(jiān)測(cè)反映血管內(nèi)皮功能障礙，從“過(guò)度灌注”“血管內(nèi)皮功能障礙”雙重發(fā)病機(jī)制進(jìn)行病理變化監(jiān)測(cè)，能夠一定程度降低疾病誤診，對(duì)于腦梗死診斷具有重要意義。

綜上所述，RPLS的BA血流參數(shù)及血清PLGF、LDH變化與疾病的發(fā)生發(fā)展和腦水腫嚴(yán)重程度密切相關(guān)，對(duì)其臨床診斷具有重要意義，影像學(xué)檢查聯(lián)合血清指標(biāo)檢測(cè)能夠提高疾病診斷特異度。