宋艷芳，吳勝利

(1.新疆克拉瑪依市中心醫(yī)院腎病科，新疆 克拉瑪依 834000；2.新疆克拉瑪依市人民醫(yī)院內(nèi)分泌腎病科，新疆 克拉瑪依 834000)

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是一種腎臟替代療法，在腎移植腎源不可得時(shí)，可以顯著延長慢性腎功能衰竭終末期患者的生存時(shí)間，是終末期腎病患者的首選治療方式。MHD并發(fā)心血管疾病是MHD患者死亡的直接原因[1]。隨著心功能的持續(xù)惡化，患者的生存質(zhì)量顯著降低，因此如何改善MHD患者的心功能成為亟需解決的主要問題。有研究顯示[2]，MHD并發(fā)心功能不全與多種細(xì)胞的微炎癥相關(guān)。鳶尾素(irisin)是一種炎癥蛋白因子，參與糖尿病、慢性腎病、心力衰竭等慢性疾病的發(fā)生發(fā)展過程[3]。血清Klotho蛋白(s-Klotho)可以抑制機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過影響細(xì)胞和內(nèi)分泌等多個(gè)通路保護(hù)腎臟[4]。左卡尼汀在人體脂肪代謝中發(fā)揮著十分重要的作用，在機(jī)體器官缺血缺氧時(shí)，補(bǔ)充外源的左卡尼汀可改善MHD患者心肌細(xì)胞的能量代謝狀態(tài)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)與細(xì)胞微炎癥狀態(tài)，起到保護(hù)心肌的作用。透析液是與MHD患者透析質(zhì)量的關(guān)鍵所在，有研究顯示，細(xì)菌污染的透析液可能引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)，加重原有的并發(fā)癥，超純透析液與普通透析液比較，其中的細(xì)菌含量少，內(nèi)毒素含量低，可減少炎癥反應(yīng)[5]。本研究選取MHD患者作為研究對(duì)象，探討左卡尼汀聯(lián)合超純透析的治療效果及其對(duì)心功能及外周血irisin、s-Klotho表達(dá)的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年8月—2017年8月在新疆克拉瑪依市中心醫(yī)院治療的MHD患者186例作為研究對(duì)象，依照治療方法的不同分成觀察組和對(duì)照組各93例。觀察組男性52例，女性41例，年齡27～75歲，平均(54.3±18.6)歲，透析病程6～24個(gè)月，平均(11.9±5.2)個(gè)月；原發(fā)病主要為糖尿病腎病54例，高血壓腎病31例，其他類型腎病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎小球腎炎、梗阻性腎病等)7例。對(duì)照組男性50例，女性43例，年齡21～73歲，平均(53.9±18.3)歲，透析病程6～25個(gè)月，平均(11.8±5.1)個(gè)月；原發(fā)病主要為糖尿病腎病53例，高血壓腎病32例，其他類型腎病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎小球腎炎、梗阻性腎病等)5例。2組性別、年齡、透析時(shí)間、原發(fā)疾病分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①已確診為終末期腎病[6]；②MHD時(shí)間長于6個(gè)月，堅(jiān)持每周規(guī)律透析3次；③血紅蛋白水平>60 g/L；④納入前3個(gè)月內(nèi)病情穩(wěn)定，無輸血、手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性不佳，不能堅(jiān)持規(guī)律透析的患者；②對(duì)左卡尼汀過敏的患者；③近1個(gè)月內(nèi)使用過免疫抑制劑或類似左卡尼汀的抗氧化藥物；④合并腫瘤、感染、其他器官嚴(yán)重功能不全患者。

1.3治療方法 所有患者均常規(guī)皮下注射重組人促紅素注射液(山西威奇達(dá)光明制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20053103，3 000 U/支)3 000 U/次，3次/周；常規(guī)使用葉酸，監(jiān)測(cè)血壓，視情況調(diào)整降壓藥，維持水電解質(zhì)平衡。

對(duì)照組予以普通碳酸氫鹽透析液進(jìn)行透析，采用貝朗Diapact血液透析機(jī)(德國貝朗醫(yī)療)、貝朗PS150透析器(德國貝朗醫(yī)療)，參數(shù)設(shè)置：膜面積1.5 m2，血流量0.20～0.28 L/min，透析液流量0.5 L/min。每次透析4 h，每周透析3次，連續(xù)治療3個(gè)月。

觀察組使用與對(duì)照組相同的透析機(jī)與透析器，采用PW-8二級(jí)反滲透系統(tǒng)，在透析機(jī)后安裝EF-02微粒子過濾器獲得超純透析液(菌落數(shù)<0.1 CFU/mL，內(nèi)毒素濃度<0.03 EU/mL)，透析參數(shù)同對(duì)照組。于每次透析結(jié)束第2天靜脈注射左卡尼汀(上海新亞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041328，1 g)2 g。每次透析4 h，每周透析3次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1生存質(zhì)量 采用漢化版SF-36健康調(diào)查簡(jiǎn)表(the MOS 36-item Short Form Health Survey，SF-36)在治療前和治療3個(gè)月后對(duì)2組生活質(zhì)量進(jìn)行問卷調(diào)查。SF-36包括綜合健康狀態(tài)(general health，GH)、精神健康(mental health，MH)、生理職能(role-physical，RP)、情感職能(role-emotional，RE )、社會(huì)功能(social function，SF)、生理功能(physical function，PF)、活力(vitality，VT)及軀體疼痛(bodily pain，BP)8個(gè)維度。每個(gè)維度總分100分。評(píng)分=(實(shí)際得分-最低可能分值)/可能分值間距×100%[7]。分?jǐn)?shù)越高表示生存質(zhì)量越高。

1.4.2炎癥因子 2組在治療前和治療3個(gè)月后無菌采集空腹肘靜脈血5 mL，離心獲得血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)及白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)的水平，操作步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.3氧化應(yīng)激指標(biāo) 2組在治療前及治療3個(gè)月后無菌采集空腹肘靜脈血5 mL，離心獲得血清，使用氧化應(yīng)激指標(biāo)試劑盒(江蘇凱基生物)測(cè)定血清中的丙二醛(malondialdehyde，MDA)、肝蛋白(superoxide dismutase，SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)的水平，操作步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.4心功能指標(biāo) 2組在治療前及治療3個(gè)月后使用飛利浦SONOS 5500心臟超聲測(cè)定室間隔舒張末期厚度(left ventricular septum thickness,LVST)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions,LVEF)、心排血量(cardiacoutput,CO)等心功能指標(biāo)水平。

1.4.5irisin、s-Klotho水平 2組在治療前及治療3個(gè)月后無菌采集空腹肘靜脈血5 mL，離心獲得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法，分別使用irisin試劑盒(武漢默沙克生物)及s-Klotho試劑盒(武漢默沙克生物)測(cè)定血清irisin和s-Klotho的濃度，檢測(cè)步驟按試劑盒說明書操作。

1.4.6并發(fā)癥發(fā)生情況 記錄2組在透析過程中發(fā)生的血壓不穩(wěn)定，由于低鈣等原因?qū)е碌寞d攣，由于鈣磷代謝紊亂導(dǎo)致的皮膚瘙癢，睡眠時(shí)雙下肢不適感及以前未發(fā)生過的心律失常情況[8]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2組透析充分性均采用《慢性腎臟病及透析臨床實(shí)踐指南Ⅱ》進(jìn)行評(píng)估，所有患者均透析充分達(dá)標(biāo)；治療過程中，觀察組有1例出現(xiàn)發(fā)熱畏寒，診斷為上呼吸道感染，經(jīng)所有患者均未出現(xiàn)透析相關(guān)的畏寒發(fā)熱等感染征象。

2.12組治療前后SF-36評(píng)分比較 治療前，2組各維度SF-36 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組各維度SF-36評(píng)分均明顯高于治療前，觀察組各維度SF-36評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.22組治療前后炎癥因子水平比較 治療前，2組IL-6、TNF-α、CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組IL-6、TNF-α、CRP水平均明顯低于治療前，觀察組IL-6、TNF-α、CRP水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.32組治療前后SOD、MDA及GSH-Px水平比較 治療前，2組SOD、MDA及GSH-Px水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組SOD、MDA及GSH-Px水平明顯低于治療前，觀察組SOD、MDA及GSH-Px水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

2.42組治療前后心功能比較 治療前，2組各項(xiàng)心功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組CO和LVEF水平明顯高于治療前，觀察組CO和LVEF水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，2組LVST水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

`

表1 2組治療前后SF-36評(píng)分比較Table 1 Comparison of SF-36 health scores before and after treatment between two groups 分)

*P值<0.05與治療前比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

表2 2組治療前后IL-6、TNF-α、CRP水平比較Table 2 Comparison of the levels of IL-6, TNF-, and CRP before and after treatment between two groups

*P值<0.05與治療前比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

表3 2組治療前后SOD、MDA及GSH-Px水平比較Table 3 Comparison of the level of SOD、MDA and GSH-Px before and after treatment between two groups

*P值<0.05與治療前比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

表4 2組治療前后LVEF、LVST及CO水平比較Table 4 Comparison of the levels of LVEF, LVST and CO before and after treatment between two groups

*P值<0.05與治療前比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

2.52組治療前后irisin和s-Klotho水平比較 治療前，2組irisin和s-Klotho水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組irisin和s-Klotho水平明顯高于治療前，觀察組irisin和s-Klotho水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

2.62組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 所有患者均堅(jiān)持定期血液透析。觀察組并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表6。

表5 2組治療前后irisin及s-Klotho水平比較Table 5 Comparison of the levels of irisin and s-Klotho before and after treatment between two groups

*P值<0.05與治療前比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

表6 2組并發(fā)癥發(fā)生率比較Table 6 Comparison of complications between two groups (n=93，次數(shù)，%)

3 討 論

作為終末期腎病的主要治療方法，透析可分解患者血液中的各種分子與離子，調(diào)整血液的酸堿與水電解質(zhì)平衡，但是在濾過患者尿素等毒素，也將營養(yǎng)物質(zhì)濾過，使機(jī)體缺氧，導(dǎo)致氧化應(yīng)激系統(tǒng)的功能失調(diào)，從而誘發(fā)一系列的MHD并發(fā)癥[9]。透析液通過半透膜直接與患者血液進(jìn)行離子和分子交換，其質(zhì)量對(duì)透析的效果起到十分重要的作用，當(dāng)其存在細(xì)菌污染時(shí)，可誘發(fā)感染、炎癥等多種并發(fā)癥。因此，調(diào)整MHD患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激系統(tǒng)，改善細(xì)胞微炎癥狀態(tài)對(duì)于患者的生存質(zhì)量以及預(yù)后至關(guān)重要。本研究觀察組采用左卡尼汀聯(lián)合超純透析治療MHD患者，與單純常規(guī)維持性血液透析患者比較。

SF-36量表具有良好的信效度，能夠在多個(gè)維度全面反映透析患者的生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組各維度SF-36評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)，提示觀察組生活質(zhì)量高于對(duì)照組，可能由于左卡尼汀可調(diào)節(jié)和維持細(xì)胞的營養(yǎng)狀態(tài)。機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)與患者生存質(zhì)量有密切關(guān)系。劉革非[10]研究結(jié)果顯示，左卡尼汀可有效提高血液透析患者的生活質(zhì)量。

國外研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞微炎癥狀態(tài)在終末期腎病患者中十分常見，可能與終末期腎病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，其中以IL-6及TNF-α等炎癥因子常見[11]。當(dāng)IL-6及TNF-α水平上調(diào)時(shí)，可引起血管內(nèi)皮炎癥，導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生，因此，對(duì)血清炎癥因子的監(jiān)測(cè)科有有效地預(yù)測(cè)患者心血管事件。CRP是臨床最常用的炎癥指標(biāo)之一，可以提示患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。使用左卡尼汀靜脈注射，起到抗氧化作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，促進(jìn)炎癥緩解。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清炎癥因子水平低于對(duì)照組(P<0.05)。林燕等[12]研究結(jié)果顯示，左卡尼汀可降低MHD患者的CRP、IL-6、IL-8及TNF-α等炎癥因子水平，本研究結(jié)果與之相似。但本研究結(jié)果炎癥因子水平低于相關(guān)研究，可能是由于本研究觀察組使用超純透析液進(jìn)行透析，超純透析液與普通透析液相比，可有效地清除多種炎癥因子，且其純凈度較高，較少產(chǎn)生新的炎癥反應(yīng)。

氧化應(yīng)激反應(yīng)是炎癥的重要組成部分，SOD、MDA及GSH-Px是調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要因子，SOD、GSH-Px具有抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，MDA具有促進(jìn)氧化應(yīng)激的作用[13]。監(jiān)測(cè)SOD、MDA及GSH-Px水平可以提示患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)情況。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組SOD、GSH-Px水平高于對(duì)照組，MDA水平低于對(duì)照組。由于觀察組使用左卡尼汀靜脈注射，人體卡尼汀具有抗氧化作用，可通過緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)來抑制慢性炎癥的發(fā)生發(fā)展，左卡尼汀作為外源性卡尼汀，靜脈注射可直接補(bǔ)充患者血漿中的卡尼汀，增強(qiáng)抗氧化作用，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān)因子的水平。陳熙軍等[14]采用左卡尼汀聯(lián)合蔗糖鐵治療血液透析患者，治療后患者氧化應(yīng)激指標(biāo)明顯降低。

脂質(zhì)過氧化在心力衰竭心肌重構(gòu)過程中起到重要作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組CO和LVEF水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。提示使用超純透析液聯(lián)合左卡尼汀治療MHD患者可改善心功能，減輕心室重構(gòu)。其機(jī)制可能是靜脈使用左卡尼汀提升患者血中的卡尼汀濃度，提高體內(nèi)抗氧化的能力，通過緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕心肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化，并改善心肌細(xì)胞的能量代謝，改善心功能，延緩心臟重構(gòu)。同時(shí)超純透析液有效濾過循環(huán)中對(duì)心臟有毒性作用的物質(zhì)，減輕心臟毒性。有研究顯示，左卡尼汀可促進(jìn)心肌能量代謝，并抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌功能，可提高心肌的耐氧能力，改善心功能[15]。

irisin是與運(yùn)動(dòng)能力、肌肉收縮及能量代謝相關(guān)的細(xì)胞因子，在心臟中高表達(dá)[3]。有研究顯示，由于irisin可抑制心肌細(xì)胞線粒體再生，減少心肌能量消耗，irisin與心力衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)[14]。s-Klotho在腎臟中高表達(dá)。s-Klotho可緩解終末期腎病患者的血管鈣化，其機(jī)制可能是該蛋白抑制腎小管磷的重吸收及體內(nèi)維生素D的生物合成。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組irisin及s-Klotho水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。提示左卡尼汀聯(lián)合超純透析對(duì)患者irisin和s-Klotho水平有明顯的改善作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示超純透析聯(lián)合左卡尼汀可有效降低透析并發(fā)癥發(fā)生率，其安全性高于傳統(tǒng)透析。

綜上所述，MHD患者使用左卡尼汀聯(lián)合超純透析，顯著改善炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激，提升心功能，并降低外周血irisin、s-Klotho表達(dá)。