侯志華，魏 晗，魏紅艷，張 瑩，劉欣燕，薛瑾瑜

(1.河北省胸科醫(yī)院腫瘤科，河北 石家莊 050041；2.河北省胸科醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 石家莊 050041；3.河北省胸科醫(yī)院放射科，河北 石家莊 050041)

肺癌是目前世界上發(fā)病率、病死率都很高的惡性腫瘤之一，其中絕大多數(shù)為非小細(xì)胞肺癌。肺癌早期臨床癥狀并不明顯，在我國(guó)，大多數(shù)患者就診時(shí)已為中晚期，而腦轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌晚期常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，此類患者如果不能得到及時(shí)有效地治療，除了生活質(zhì)量明顯降低外，其生命安全也會(huì)受到嚴(yán)重威脅，生存期相對(duì)較短[1]。國(guó)內(nèi)報(bào)道指出，非小細(xì)胞肺癌患者常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為腦轉(zhuǎn)移，在得不到有效治療情況下生存時(shí)間通常不足3個(gè)月[2]?？紤]到血腦屏障的存在，腦轉(zhuǎn)移瘤單純依靠化療治療爭(zhēng)議性較大，當(dāng)前非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療以全腦放療為主，雖然能夠明顯降低局部復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存期，但此法僅對(duì)部分患者有效，而且最佳放射劑量在國(guó)內(nèi)外尚未達(dá)成共識(shí)[3]。隨著我國(guó)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，臨床治療腦轉(zhuǎn)移的措施越來(lái)越多，近年來(lái)放療聯(lián)合靶向治療的綜合方案在臨床得到推廣和普及，其不僅可以控制病情進(jìn)展，還能夠延長(zhǎng)生存期[4]。為了提高非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療效果，本研究對(duì)80例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者采取不同方案進(jìn)行治療，取得了一定的研究成果?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 隨機(jī)選取2017年10月—2019年1月本院收治的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者80例作為研究對(duì)象，應(yīng)用計(jì)算機(jī)分組軟件平均分為試驗(yàn)組(奧西替尼聯(lián)合顱腦放療組)和對(duì)照組(顱腦放療組)各40例。試驗(yàn)組男性26例，女性14例；年齡35～70歲，平均(52.6±6.5)歲；腺癌38例，腺鱗癌2例。對(duì)照組男性25例，女性15例；年齡38～72歲，平均(52.7±6.6)歲；腺癌37例，腺鱗癌3例。2組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的影像學(xué)(CT、MR)、病理學(xué)診斷結(jié)果，且滿足最新版《非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，行基因檢測(cè)提示存在T790M突變，且證實(shí)為顱腦轉(zhuǎn)移，并確診原發(fā)病灶為非小細(xì)胞肺癌；②預(yù)計(jì)生存期超過(guò)4個(gè)月，卡氏評(píng)分≥70 分；③本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過(guò)和備案，患者及家屬對(duì)治療方案無(wú)異議并簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①不能耐受化療或靶向藥物治療者;②伴有嚴(yán)重肝、腎功能障礙者;③無(wú)法配合治療及精神障礙者[5]。

1.2方法 對(duì)照組采用顱腦放療[6]，應(yīng)用64排CT機(jī)掃描定位顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶位置，勾畫(huà)腫瘤靶向區(qū)、眼球、臨床靶區(qū)及腦干輪廓等，調(diào)整相關(guān)參數(shù)，6MVX線加速器行平行對(duì)穿兩野全腦照射，其中靶向中心劑量設(shè)定為100%。應(yīng)用調(diào)強(qiáng)方式照射，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶每次放射劑量設(shè)定為2.5～2.8 Gy，總放射劑量為50～56 Gy；全腦每次放射劑量為2 Gy，總放射劑量為40 Gy，周一至周五連續(xù)照射5 d。試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上輔以?shī)W西替尼(國(guó)藥準(zhǔn)字J20180027 AstraZeneca AB，80mg/片)治療，80 mg口服，1次/d，連續(xù)治療3周為1個(gè)療程。所有患者2個(gè)療程后評(píng)估療效。

1.3觀察指標(biāo) 療效評(píng)估以WHO最新擬定的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)為準(zhǔn)，完全緩解(complete response，CR)：治療后病灶全部消失，且持續(xù)時(shí)間不低于4周;部分緩解(partial response，PR)：治療后病灶最大徑之和減小超過(guò)30%，持續(xù)時(shí)間不低于4周;穩(wěn)定(stable disease，SD):治療或效果介于PR和進(jìn)展(progressive disease，PD)之間;PD：治療后病灶最大徑之和增加超過(guò)20%，絕對(duì)值增加超過(guò)5 mm 或有新發(fā)病灶出現(xiàn)[7]?？陀^緩解率= (CR+PR) 例數(shù)/總例數(shù)×100%;疾病控制率=(CR+PR+SD) 例數(shù)/總例數(shù)×100%。詳細(xì)記錄2組患者顱內(nèi)、顱外無(wú)進(jìn)展生存期，其中無(wú)進(jìn)展生存期為治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或死亡[8]。治療前、后所有患者均抽取空腹靜脈血5 mL，離心后取上清液采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelium growth factor，VEGF)水平，正常值為CEA≤5.0 μg/L,VEGF<127 ng/L[9]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療后，試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，客觀緩解率和疾病控制率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.22組顱內(nèi)、顱外無(wú)進(jìn)展生存期比較 試驗(yàn)組顱內(nèi)、顱外無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表1 2組臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between two groups (n=40，例數(shù)，%)

表2 2組顱內(nèi)、顱外無(wú)進(jìn)展生存期比較Table 2 Comparison of progression-free survival between two groups 月)

2.32組治療前后血清CEA、VEGF表達(dá)水平比較 治療前，2組血清CEA、VEGF表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血清CEA、VEGF表達(dá)水平明顯低于治療前，試驗(yàn)組血清CEA、VEGF表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血清CEA、VEGF表達(dá)水平比較Table 3 Comparison of serum CEA and VEGF expression levels before and after treatment between two groups

*P值<0.05與治療前比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

3 討 論

腦部是非小細(xì)胞肺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位之一，雖然伴隨我國(guó)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，肺癌患者的預(yù)后有了明顯提升，但非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移仍是影響患者預(yù)后的重要因素，其中15%左右患者首診時(shí)已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，部分患者在治療期間發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，給患者的生命安全造成嚴(yán)重影響[10]。臨床針對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療措施很多，其中以全腦放療為主，此法能夠明顯減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，顯著延長(zhǎng)生存期，但僅對(duì)部分患者有效，且受年齡等諸多因素影響[11]，如受血腦屏障的影響，常規(guī)全身化療藥物很難在腦部形成有效的血藥濃度，因此治療效果并不理想，而且全身化療藥物不良反應(yīng)明顯，在延長(zhǎng)生存期的同時(shí)也降低了生活質(zhì)量[12]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，客觀緩解率和疾病控制率明顯高于對(duì)照組，顱內(nèi)、顱外無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，且治療后，試驗(yàn)組血清CEA、VEGF表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組。靶向治療是近年來(lái)臨床發(fā)展較快的腫瘤治療新手段，是根據(jù)癌癥患者明確的致癌位點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物，通過(guò)藥物和本位點(diǎn)的結(jié)合促使腫瘤細(xì)胞凋亡，分子靶向治療是借助靶向藥物作用于信號(hào)通路的關(guān)鍵分子達(dá)到抑制腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的目的，具有靶向明確、安全性高的特點(diǎn)[13]。奧西替尼屬于最新研發(fā)的靶向藥物，作用靶點(diǎn)是EGFR信號(hào)通路，能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，在抑制絡(luò)氨酸激酶活化的同時(shí)阻斷EGFR信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[14]。研究證實(shí)， EGFR T790M突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用奧西替尼治療，疾病控制率可達(dá)88%，其療效和無(wú)腦轉(zhuǎn)移者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示臨床奧西替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者同樣具有良好療效[15]。腦轉(zhuǎn)移病灶情況和表皮因子受體表達(dá)異常有緊密聯(lián)系，分子靶向治療可通過(guò)血腦屏障，還可以增強(qiáng)血腦屏障的通透性，提高血藥濃度，促使癌細(xì)胞凋亡[16-17]。最新中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(shí)中指出，存在高危顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者推薦行立體定向放射治療聯(lián)合全腦放療，而多項(xiàng)研究指出，對(duì)于全腦放療后再針對(duì)瘤床推量相對(duì)于單純行全腦放療可顯著提高中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間，因此治療方案的選定要綜合考慮患者病情[18]。

總之，非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者采用奧西替尼聯(lián)合顱腦放療治療，不僅可以提高臨床療率，還能夠控制CEA、VEGF表達(dá)水平，延長(zhǎng)患者生存期，效果顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。