袁勝芳，宋 寧，王 布，馬士民，趙建清

(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，河北 張家口 075000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院感染性疾病科，河北 石家莊 050000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種累及氣道、肺泡壁和肺血管的慢性炎癥性疾病，該疾病常呈進(jìn)行性發(fā)展，其特征為不完全可逆的氣流受限[1]。COPD在我國(guó)有著較高的發(fā)病率，有研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)國(guó)內(nèi)40歲以上人群COPD的發(fā)病率達(dá)13.7%[2]。該疾病主要累及肺臟，后期可合并肺動(dòng)脈高壓、慢性肺源性心臟病、肺性腦病及腎功能不全等多種并發(fā)癥，引起全身不良反應(yīng)。其中肺動(dòng)脈高壓若不能及早發(fā)現(xiàn)、干預(yù)，可發(fā)展為慢性肺源性心臟病，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并嚴(yán)重影響患者的生存健康與質(zhì)量[3]。因此迫切需要尋找客觀的非侵入性的同時(shí)具有預(yù)后意義的生物標(biāo)記物，并早期診斷由COPD導(dǎo)致的繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)是反映外周血紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，相關(guān)研究表明RDW可以用來(lái)預(yù)測(cè)惡性腫瘤、呼吸系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)疾病的病死率[4]，而且也有研究表明RDW與COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓存在一定的相關(guān)性[5]。胱抑素C(serum cystatin C,Cys-C)是血生化中的一項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)，為半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族的成員，是一種低相對(duì)分子質(zhì)量非糖化堿性蛋白質(zhì)，表達(dá)于所有有核細(xì)胞表面上，近年來(lái)，對(duì)Cys-C的研究也逐漸擴(kuò)展至其與COPD以及繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系上。本研究通過(guò)探討RDW與Cys-C早期診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的診斷價(jià)值，明確RDW與Cys-C聯(lián)合后對(duì)于早期診斷COPD繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的診斷價(jià)值，從而能夠?yàn)镃OPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的早期診斷提供新的診斷指標(biāo)及診斷方法，降低誤診率及漏診率。

1 資料與方法

1.1一般資料 抽取2017年1月—2018年12月于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸科住院的COPD患者靜脈血3～5 mL，乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)抗凝，分別檢測(cè)血常規(guī)、生化常規(guī)，并通過(guò)行多普勒心動(dòng)超聲測(cè)量肺動(dòng)脈壓值(其中肺動(dòng)脈收縮壓>40 mmHg即為肺動(dòng)脈高壓，1 mmHg=0.133 kPa)，將患者分為肺動(dòng)脈壓正常組與肺動(dòng)脈壓升高組。肺動(dòng)脈壓正常組男性55例，女性23例，年齡60～69歲，平均(74.56±8.18)歲，肺動(dòng)脈壓升高組男性32例，女性12例，年齡61～92歲，平均(76.77±8.37)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①納入患者疾病符合2018 GOLD臨床指南[6]；②患者入院前4周內(nèi)未曾用過(guò)血液制品、華法林鈉、肝素類、阿司匹林等抗凝藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有胸腔積液、嚴(yán)重肺部感染、嚴(yán)重左心衰竭等并發(fā)癥患者以及其他原因?qū)е碌姆蝿?dòng)脈高壓；②腎功能不全患者；③臨床資料不完整的患者；④患有抑郁癥、躁狂癥、精神分裂等精神疾病患者。2組患者在性別、年齡等方面的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2靜脈RDW及Cys-C的檢測(cè) 于晨間抽取2組患者空腹靜脈血3～5 mL置于EDTA抗凝的塑料管中，充分混勻，采用邁瑞B(yǎng)C3000CT全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀、全自動(dòng)生化分析儀 OLYMPUS AU5400及原裝配套試劑分別檢驗(yàn)RDW及Cys-C。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，利用受試者工作曲線(receiver operator characteristic curve， ROC曲線)分別計(jì)算RDW和Cys-C診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的敏感度、特異度，評(píng)估兩者的診斷價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組RDW和Cys-C比較 肺動(dòng)脈壓升高組RDW高于肺動(dòng)脈壓正常組[(52.60±7.29) fLvs(44.29±4.33) fL](t=7.898，P<0.01)；Cys-C也高于肺動(dòng)脈壓正常組[(1.49±0.35) mg/Lvs(1.02±0.29) mg/L](t=7.813，P<0.01)。

2.2RDW和Cys-C 對(duì)早期診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的診斷價(jià)值 分別繪制RDW和Cys-C診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的ROC曲線(圖1)，得到曲線下面積(area under curve AUC)分別為0.844和0.849，取最靠近坐標(biāo)左上方的點(diǎn)最佳臨界值，對(duì)應(yīng)的RDW與Cys-C的敏感度分別為75.9%和84.1%，特異度分別為85.9%和75.6%，通過(guò)公式“約登指數(shù)=敏感度+特異度-1”計(jì)算得出相對(duì)應(yīng)的約登指數(shù)分別為0.618和0.597。

圖1 RDW和Cys-C分別診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的ROC曲線
A.RDW診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的ROC曲線；B.Cys-C診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的ROC曲線
Figure1ROCcurvesofRDWandCys-CinthediagnosisofpulmonaryhypertensionsecondarytoCOPD

2.3RDW和Cys-C聯(lián)合早期診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的診斷價(jià)值 通過(guò)Logistic regression計(jì)算出RDW與Cys-C聯(lián)合診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的預(yù)測(cè)概率后繪制ROC曲線(圖2)，其AUC為0.926，兩者聯(lián)合診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的敏感度和特異度分別為90.9%和87.2%，約登指數(shù)為0.781。

2.4RDW、Cys-C與聯(lián)合診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓ROC曲線比較 將RDW、Cys-C與聯(lián)合診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的ROC曲線繪制于同一圖中，RDW和Cys-C診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的ROC曲線下面積分別為0.844和0.849，兩者聯(lián)合診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的ROC曲線下面積為0.926，見(jiàn)圖3。

圖2 RDW和Cys-C聯(lián)合診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的ROC曲線
Figure2ROCcurveofRDWcombinedwithCys-CinthediagnosisofpulmonaryhypertensionsecondarytoCOPD
圖3 RDW、Cys-C與聯(lián)合診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓ROC曲線
Figure3ROC curve comparison of ROW,Cys-C diagnosis and combined diagnosis of pulmonary hypertension secondary to COPD

3 討 論

COPD是臨床上常見(jiàn)的肺部疾病，該疾病常常受空氣污染、吸煙等影響，同時(shí)與社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位有一定關(guān)系，因而農(nóng)村的發(fā)病率高于城市，同時(shí)由于基層醫(yī)院的醫(yī)療條件及醫(yī)療技術(shù)的欠缺，患者的經(jīng)濟(jì)條件及依從性較差，造成了該疾病在我國(guó)具有發(fā)病率高，就診率低，但是致殘、致死率高的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響了患者的生存期及生活質(zhì)量。慢性肺源性心臟病是COPD終末期患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，盡管該過(guò)程發(fā)展較緩慢，但仍增加了COPD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓是發(fā)展為慢性肺源性心臟病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此早期判斷COPD患者是否發(fā)生繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓尤為重要。診斷肺動(dòng)脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)為右心導(dǎo)管檢查，但該檢查為有創(chuàng)檢查，患者往往很難接受，多普勒心動(dòng)超聲是目前輔助診斷肺動(dòng)脈高壓最常用的無(wú)創(chuàng)檢查，但由于基層醫(yī)院醫(yī)療條件、醫(yī)務(wù)人員技術(shù)受限，該項(xiàng)技術(shù)常常不能普及，而RDW和Cys-C這兩項(xiàng)指標(biāo)均為傳統(tǒng)檢測(cè)項(xiàng)目，檢測(cè)方法簡(jiǎn)單，花費(fèi)少，可以在基層醫(yī)院推廣和應(yīng)用，對(duì)于診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓具有廣泛的應(yīng)用前景。

本研究結(jié)果顯示，肺動(dòng)脈高壓組RDW及Cys-C水平均高于肺動(dòng)脈壓正常組。RDW是血常規(guī)中的一項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)，主要用于診斷缺鐵性貧血與治療療效的觀察、還可用于與小細(xì)胞低色素性貧血的鑒別診斷及貧血分類等。Cys-C是血生化中的一項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)，為半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族的成員，可以比血清肌酐更好地反映腎小球的濾過(guò)功能，并且其血漿濃度不受性別、年齡及肌肉組織的影響，這一點(diǎn)更優(yōu)于鈉尿肽[7]。有研究表明，Cys-C可以抑制蛋白酶水解相關(guān)細(xì)胞，并通過(guò)影響抗蛋白酶以及蛋白酶的平衡繼而影響繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓[8]。當(dāng)COPD患者繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓時(shí)，可造成體循環(huán)淤血，肺循環(huán)阻力增加，從而加重機(jī)體的缺氧和二氧化碳潴留，導(dǎo)致骨髓代償機(jī)制增強(qiáng)，骨髓造血功能亢進(jìn)，同時(shí)刺激紅細(xì)胞生成素生成增多，最終導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多，引起RDW升高；另外，低氧血癥可促進(jìn)炎性細(xì)胞釋放具有蛋白酶活性的細(xì)胞因子，導(dǎo)致蛋白酶系統(tǒng)激活，使血清中Cys-C水平代償性升高。

越來(lái)越多的研究顯示RDW和Cys-C對(duì)由COPD導(dǎo)致的繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓存在一定的診斷價(jià)值。Seyhan等[9]對(duì)250例COPD患者研究發(fā)現(xiàn)，RDW與肺動(dòng)脈高壓、右心功能不全呈正相關(guān)，并且可以成為導(dǎo)致COPD患者死亡的高危因子。Rhodes等[10]對(duì)存在肺動(dòng)脈高壓患者研究發(fā)現(xiàn)，RDW是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相對(duì)于B型腦鈉肽，檢測(cè)方法更簡(jiǎn)單，成本更低廉，并且能夠更好的預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓，推測(cè)出RDW或許能夠成為COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的一個(gè)標(biāo)志物。Sincer等[11]提出RDW是COPD患者合并右心衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)RDW>17.7時(shí)可以有效鑒別COPD和COPD合并右心衰竭，其特異度為93.5%，敏感度為72%。王麗紅等[12]及張鵬等[13]均研究發(fā)現(xiàn)RDW值隨著肺動(dòng)脈壓力的升高而升高，并且兩者之間呈顯著正相關(guān)，認(rèn)為RDW可作為COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的評(píng)估指標(biāo)之一。Fenster等[14]發(fā)現(xiàn)在肺動(dòng)脈壓增高組中，患者血清中Cys-C明顯升高。但是目前在Cys-C與肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度相關(guān)性的研究上，研究結(jié)果有所不同。在COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓者患者中，其血清Cys-C水平升高并且與肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，認(rèn)為檢測(cè)血清 Cys-C 水平對(duì)于判斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓具有一定的臨床意義。然而周玎等[15]比較了 RDW 和 Cys-C對(duì)COPD 繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的預(yù)判價(jià)值發(fā)現(xiàn)，血清中RDW的水平與肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而Cys-C 的水平與肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度無(wú)顯著相關(guān)性，但研究結(jié)果顯示兩者在診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的曲線下面積均在0.7之上，提示他們均有較好的診斷效果，并且兩者對(duì) COPD合并肺動(dòng)脈高壓的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性無(wú)明顯差別。

本研究結(jié)果顯示，與肺動(dòng)脈壓正常組比較，肺動(dòng)脈壓升高組血清中RDW和Cys-C的水平均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)分別對(duì)RDW和Cys-C診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓做了分析，并確定了單項(xiàng)指標(biāo)對(duì)COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的預(yù)測(cè)價(jià)值。評(píng)價(jià)試驗(yàn)指標(biāo)診斷價(jià)值的重點(diǎn)在于其是否具有較高的敏感度和特異度，就單項(xiàng)指標(biāo)來(lái)看，RDW與Cys-C診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的AUC分別為0.844和0.849，兩者的AUC均在0.7之上，均具有較好的診斷效果。其中RDW與Cys-C診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的敏感度分別為75.9%和84.1%，RDW和Cys-C診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的特異度分別為85.9%和75.6%。由此可以看出，在RDW和Cys-C對(duì)于COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的診斷價(jià)值中，RDW雖然具有較高的特異度，但是敏感度較低，容易造成誤診，而Cys-C雖然具有較高的敏感度，但是特異度較低，容易造成漏診，因此這兩種指標(biāo)單項(xiàng)診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓時(shí)均具有不足之處。

實(shí)驗(yàn)室的指標(biāo)有很多往往可以聯(lián)合診斷疾病，從而提高診斷的敏感度和特異度以彌補(bǔ)單項(xiàng)診斷疾病的不足。本研究中RDW和Cys-C聯(lián)合診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的AUC為0.926，約登指數(shù)為0.781，相對(duì)應(yīng)的敏感度和特異度分別為90.9%和87.2%，兩者聯(lián)合診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的診斷價(jià)值相對(duì)于單獨(dú)診斷的診斷價(jià)值均有了很大的提高，從而降低了誤診率和漏診率，對(duì)早期診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓有著更好的診斷價(jià)值。但該研究仍存在病例樣本量少，病例結(jié)構(gòu)不夠細(xì)化等不足，未來(lái)需要改進(jìn)不足以建立更詳細(xì)、合理的診斷模型，從而優(yōu)化RDW聯(lián)合Cys-C診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的價(jià)值。

綜上所述，RDW和Cys-C對(duì)于COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓具有一定的診斷價(jià)值，兩者聯(lián)合可提高診斷COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的敏感度和特異度，降低誤診率及漏診率。