杜月月，杜 軍，沈 倩，葛綰宇，吳海波

[中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）南區(qū)病理科，安徽 合肥 230036]

病例：患者為34歲女性，于2個月前發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部包塊，無明顯癥狀，當(dāng)時未予重視。自發(fā)病以來，患者精神狀態(tài)良好，食欲食量佳，體重?zé)o明顯變化。患者至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行B 超檢查，結(jié)果提示甲狀腺下極低回聲結(jié)節(jié)（TI-RADS 分類為4b類），考慮髓樣癌可能；后行穿刺細(xì)胞學(xué)涂片檢查，結(jié)果提示為意義不明確的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞不典型病變，乳頭狀癌不能排除。為求進(jìn)一步診治，以“甲狀腺腫物”將患者收入我院。入院后，予患者檢查甲狀腺T 系列，提示甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺球蛋白及甲狀腺過氧化酶抗體水平均在正常范圍內(nèi)，血清三碘甲狀原氨酸、血清甲狀腺素、血清促甲狀腺激素也均在正常范圍內(nèi)。患者否認(rèn)家族性遺傳病史及家族性腫瘤史。遂予行手術(shù)治療，術(shù)中探查見腫物位于左側(cè)甲狀腺下極，質(zhì)地硬，邊界尚清楚。

病理大體檢查示，灰紅色不規(guī)則組織1 塊，大小為5.0 cm×4.0 cm×1.0 cm，切面見1.5 cm×1.3 cm 的灰白色結(jié)節(jié)，與周圍組織界限尚清楚，質(zhì)稍硬。術(shù)前穿刺細(xì)胞學(xué)涂片示，多量甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞簇狀、乳頭狀排列，細(xì)胞較大，圓形、卵圓形，細(xì)胞質(zhì)豐富、嗜酸，細(xì)胞核呈磨玻璃狀，可見小核仁、核溝及少數(shù)核內(nèi)假包涵體；另可見散在分布的大小不等的多核巨細(xì)胞（見圖1A、1B）。術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果示，腫瘤組織排列呈實性片狀或?qū)捜轭^狀，局灶可見經(jīng)典的甲狀腺乳頭狀癌區(qū)域（見圖1C）；寬大乳頭襯覆較大的圓形、卵圓形上皮細(xì)胞多呈單層柱狀排列，局部呈復(fù)層結(jié)構(gòu)，細(xì)胞形態(tài)與細(xì)胞學(xué)涂片觀察到的相同（見圖1D）；乳頭軸心可見多量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤以及淋巴濾泡形成；部分乳頭之間有裂隙，形態(tài)類似于涎腺的Warthin 瘤（見圖1E）；另可見散在分布的多核巨細(xì)胞，含數(shù)量不等的細(xì)胞核，多位于乳頭之間。周圍甲狀腺組織則顯示，甲狀腺濾泡結(jié)節(jié)性增生，僅見少數(shù)散在的淋巴細(xì)胞，未見慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的背景。免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果示，腫瘤細(xì)胞TTF1（見圖1F）、CK19（見 圖1G）、Galectin-3（見圖1H）均（+），HBME-1（部分+），TG（-）（已復(fù)查切片，陽性對照為陽性，腫瘤細(xì)胞為陰性）和CD56 均（-）。部分多核巨細(xì)胞CD163 和CD68（+）（見圖1I）。IgG4 陽性的漿細(xì)胞約為每高倍鏡下15個，IgG4/IgG=12%。Ki-67 增殖指數(shù)，腫瘤細(xì)胞約為5%，淋巴細(xì)胞約為10%。最終，患者的病理診斷為（左側(cè)）甲狀腺Warthin 瘤樣甲狀腺乳頭狀癌 （Warthin-like papillary thyroid carcinoma,WLPTC）。

討論：WLPTC 是甲狀腺乳頭狀癌 （papillary thyroid carcinoma，PTC）的罕見亞型，最初由Apel 等[1]于1995 年描述，其鏡下形態(tài)的典型特征為腫瘤呈乳頭狀結(jié)構(gòu)、乳頭軸心多量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤、嗜酸性的胞質(zhì)和PTC 的核特征。由于在形態(tài)上，WLPTC 與涎腺的Warthin 瘤高度相似，故首先被描述為 “具有淋巴細(xì)胞基質(zhì)的乳頭狀Hurthle 細(xì)胞癌”以及“甲狀腺的Warthin 樣腫瘤”[1]。2017 年WHO 內(nèi)分泌器官腫瘤分類中將其命名為WLPTC[2]。

WLPTC 患者的發(fā)病年齡為19～85歲，女性患者較多，腫瘤直徑為0.3～5.0 cm 不等。Hirokawa 等[3]共復(fù)習(xí)了2 890例甲狀腺癌病例，從中發(fā)現(xiàn)17例WLPTC，包括13例女性患者和4例男性患者，平均年齡為52.2歲（31～77歲）；其中14例（82.4%）伴有橋本甲狀腺炎，8例（47.1%）顯示周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并首次發(fā)現(xiàn)了WLPTC 基質(zhì)中存在IgG4 陽性的漿細(xì)胞，可能與富含IgG4+漿細(xì)胞的橋本甲狀腺炎有關(guān)，但患者均無其他IgG4 相關(guān)性疾病。而本文報道的病例無橋本甲狀腺炎，雖然有少量IgG4 陽性的漿細(xì)胞，但尚未達(dá)到IgG4 相關(guān)性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。WLPTC 作為PTC 的罕見亞型，到目前為止，英文文獻(xiàn)報道約100例。由于細(xì)胞學(xué)形態(tài)的研究較少，因此，對于細(xì)針穿刺涂片樣本進(jìn)行術(shù)前診斷則具有挑戰(zhàn)性。Kim 等[4]在8 179例甲狀腺癌病例中發(fā)現(xiàn)了16例WLPTC，其中4例患者行術(shù)前穿刺細(xì)胞學(xué)涂片，與普通型PTC 涂片相比，其淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞數(shù)量均明顯增多，給診斷帶來一定的困擾，尤其是在液基細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中。組織形態(tài)學(xué)方面，作為PTC 的罕見亞型，其患病率僅為所有PTC 的0.2%～1.9%，具有類似涎腺Warthin 瘤的獨特組織形態(tài)學(xué)[5-6]，表現(xiàn)為寬大乳頭伴多量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤；細(xì)胞質(zhì)豐富嗜酸，細(xì)胞核具有PTC 典型的磨玻璃狀核，并可見核溝及核內(nèi)假包涵體，但一般較少，少數(shù)細(xì)胞可見核仁。此外，WLPTC 具有與普通型PTC 相同的免疫表型，即腫瘤性上皮細(xì)胞表達(dá)CK19、Galectin-3 和HBME-1，不表達(dá)CD56，Ki-67 指數(shù)一般較低。通過本例報道的患者發(fā)現(xiàn)，WLPTC 腫瘤內(nèi)多核巨細(xì)胞僅部分表達(dá)CD163 和CD68，提示部分巨核細(xì)胞可能不是組織細(xì)胞來源。WLPTC 具有普通型PTC 的基因?qū)W改變，其中BRAF V600E 點突變是PTC 中最常見的遺傳學(xué)改變，75%的WLPTC 中可檢測到該基因突變[7]。

圖1 腫瘤的病理學(xué)圖片

WLPTC 應(yīng)與以下疾病進(jìn)行鑒別診斷。①亞急性甲狀腺炎，其又名肉芽腫性炎，在細(xì)胞學(xué)涂片檢查中其易被誤診為WLPTC。該病在光鏡下可見廣泛分布的肉芽腫，甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞較小，無PTC 的核特征。②慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，其又名橋本甲狀腺炎，無論是細(xì)胞學(xué)涂片還是組織學(xué)標(biāo)本，該病變都會出現(xiàn)多量淋巴細(xì)胞，易與WLPTC 混淆，此時仔細(xì)觀察濾泡上皮細(xì)胞尤為重要。涂片中慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎濾泡上皮細(xì)胞通常形態(tài)溫和，可見嗜酸性變，但細(xì)胞很少出現(xiàn)核溝及核內(nèi)假包涵體。組織學(xué)上慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎濾泡萎縮，上皮可嗜酸性變甚至出現(xiàn)一定非典型性，但不具有WLPTC 的特殊Warthin 瘤樣結(jié)構(gòu)及PTC 的核特征。③高細(xì)胞亞型PTC，該病與WLPTC 均具有嗜酸性腫瘤細(xì)胞，但高細(xì)胞亞型PTC 侵襲性更高。組織學(xué)上，高細(xì)胞亞型PTC 腫瘤細(xì)胞的高度與寬度之比超過3∶1，常有復(fù)雜的乳頭狀結(jié)構(gòu)，且背景中無大量淋巴細(xì)胞浸潤，不形成Warthin 瘤樣結(jié)構(gòu)，以此可與WLPTC 鑒別。④柱狀細(xì)胞亞型PTC，此亞型屬于侵襲性乳頭狀癌，也具有嗜酸性腫瘤細(xì)胞。除出現(xiàn)核溝和核內(nèi)假包涵體等特征外，該腫瘤細(xì)胞呈柱狀，通常更加擁擠，呈假復(fù)層排列，且細(xì)胞染色較深，并可見核下空泡，類似分泌期子宮內(nèi)膜，這些特征并不出現(xiàn)于WLPTC 中，可助鑒別。⑤淋巴瘤，由于WLPTC 背景中出現(xiàn)多量淋巴細(xì)胞浸潤，可被誤診為淋巴瘤。大多數(shù)甲狀腺原發(fā)性淋巴瘤是黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤，鏡下顯示彌漫成片腫瘤性小淋巴細(xì)胞浸潤甲狀腺實質(zhì)，可見淋巴上皮病變，淋巴濾泡少見。WLPTC 無淋巴上皮病變，背景淋巴細(xì)胞明顯增生，淋巴濾泡形成。此外，濾泡上皮細(xì)胞呈典型的甲狀腺乳頭狀癌的核特征，并形成Warthin 瘤樣結(jié)構(gòu)，均不同于淋巴瘤。

WLPTC 的治療方法以手術(shù)切除為主，其預(yù)后與普通型PTC 相似，但也有研究認(rèn)為WLPTC 中淋巴細(xì)胞的存在是預(yù)后良好的指標(biāo)。當(dāng)WLPTC 伴有去分化時，預(yù)后不佳。Lam等[8]報道了1例具有去分化形態(tài)和侵襲性生物學(xué)行為的WLPTC 病例，患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并于術(shù)后18個月死于該腫瘤。BRAF 突變是PTC 中最常見的遺傳學(xué)標(biāo)志，與PTC 的發(fā)病機制有關(guān)。研究表明，多達(dá)75%的WLPTC 患者存在BRAF 突變，但具有該基因突變的患者仍預(yù)后良好[9]。