肖志堅(jiān)

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院MDS 和MPN 診療中心，天津 300020）

費(fèi)城染色體陰性的骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN） 包括真性紅細(xì)胞增多癥（polycythemia vera,PV）、原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET） 和原發(fā)性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，PMF）。自2005 年研究者發(fā)現(xiàn)這組疾病共有的致病基因JAK2 V617F 突變后，MPN 從幾乎被血液界遺忘的疾病回到了人們的視野。在過去的十余年里，MPN 的診斷和治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步[1]。本文將就我國(guó)的MPN 診治現(xiàn)況和今后面臨的挑戰(zhàn)作一介紹。

我國(guó)MPN 的診斷現(xiàn)況

一、骨髓活檢病理分析

在MPN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，骨髓活檢病理從世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）2008 年標(biāo)準(zhǔn)中的次要診斷標(biāo)準(zhǔn)，提升為WHO 2016 年標(biāo)準(zhǔn)中的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，規(guī)范的骨髓活檢病理分析是MPN 精準(zhǔn)診斷、分型診斷的關(guān)鍵之一。2015 年，筆者曾對(duì)全國(guó)30 家三級(jí)甲等醫(yī)院中400例診斷為骨髓纖維化的患者進(jìn)行了一項(xiàng)調(diào)研，其中15.3%的患者未行骨髓病理纖維化評(píng)級(jí)，7.2%的患者沒有獲得明確的分級(jí)（未發(fā)表資料）。

國(guó)際上對(duì)MPN 骨髓病理細(xì)胞學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化分析共識(shí)推薦如下[2]。首先，活檢組織長(zhǎng)度至少為1.5 cm，采用石蠟包埋，切片厚度為3～4 μm；其次，染色應(yīng)包括常規(guī)蘇木精-伊紅（hematoxylin and eosin,HE）染色和（或）吉姆薩（Giemsa）染色、網(wǎng)狀纖維（嗜銀）染色外，尚需進(jìn)行過碘酸希夫染色（periodic acid-Schiff stain，PAS）（糖原染色）、氯乙酸AS-D 萘酚酯酶 （naphythol AS-D chloroacetate esterase,NASDCE）染色和普魯士藍(lán)染色（鐵染色）等細(xì)胞化學(xué)染色，以及用CD34 和CD61 單克隆抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。

我國(guó)綜合性醫(yī)院病理科一般沒有血液病理?？漆t(yī)師，因此需加強(qiáng)血液病理?？漆t(yī)師的培訓(xùn)，且MPN 骨髓病理分析方法也亟待標(biāo)準(zhǔn)化。

二、MPN 基因突變的定量分析

現(xiàn)今，JAK2、CALR 和MPL 等MPN 始動(dòng)致病基因突變已是MPN 的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，其他非始動(dòng)致病基因突變可提供克隆性造血的證據(jù)，也有助于MPN 的診斷[3-4]。在前述調(diào)研中，進(jìn)行了JAK2 V617F、CALR 和MPL 突變檢測(cè)的患者百分比分別為85.3%、24.3%和23.5%，而僅有4.5%的患者進(jìn)行了ASXL1、TET2、IDH1、IDH2 和SRSF2 等非始動(dòng)致病基因突變檢測(cè)。

由于第三方獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室的興起，我國(guó)已基本可以實(shí)現(xiàn)MPN 始動(dòng)致病基因突變檢測(cè)，但很多實(shí)驗(yàn)室僅做定性（陽(yáng)性或陰性）檢測(cè)。由于JAK 抑制劑在臨床的應(yīng)用，MPN 分子學(xué)緩解的定義得以提出，因此，進(jìn)行基因突變的定量分析已是必須。

我國(guó)MPN 的治療現(xiàn)況

MPN 患者尋求醫(yī)師幫助主要有以下原因。①發(fā)生血栓，MPN 患者在就診和病程中的血栓發(fā)生率約為20%；②存在疲勞、早飽感、腹部不適、皮膚瘙癢、骨痛、活動(dòng)力和注意力下降、體重下降、不能解釋的發(fā)熱或重度盜汗等影響生活質(zhì)量的癥狀；③出現(xiàn)肝臟和脾臟腫大；④出現(xiàn)血細(xì)胞計(jì)數(shù)升高或減少及其相關(guān)癥狀；⑤出現(xiàn)明顯的骨髓纖維化轉(zhuǎn)化[明顯的PMF （overt-PMF）]，在患者確診MPN 后10 年時(shí)，PV、ET 和纖維化前期PMF（pre-PMF）的轉(zhuǎn)化率分別為9%、1%和12%；⑥出現(xiàn)急性髓細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)化，在患者確診MPN 后10 年時(shí)，PV、ET 和pre-PMF及overt-PMF 患者的轉(zhuǎn)化率分別為2%、1%、6%和23%；⑦存在髓外造血所致的相關(guān)癥狀和體征；⑧需要延長(zhǎng)整體生存期，PV、ET、pre-PMF 和overt-PMF 患者的5年死亡率分別為5%、3%、9%和35%，10 年死亡率分別為12%、11%、25%和59%，15 年死亡率分別為25%、20%、42%和70%。醫(yī)師給MPN患者制訂治療方案時(shí)，應(yīng)依據(jù)其存在的主要問題，結(jié)合該患者的準(zhǔn)確風(fēng)險(xiǎn)分組和療效預(yù)測(cè)模型來綜合分析。

一、MPN-10 的應(yīng)用

皮膚瘙癢、體重下降、性功能障礙、腹部不適、骨痛、發(fā)熱等體質(zhì)性癥狀是MPN 患者最常見的主訴。2012 年，學(xué)者在骨髓增殖性腫瘤癥狀評(píng)估量表（myeloproliferative neoplasm symptom assessment form，MPN-SAF）的基礎(chǔ)上制定了MPN-SAF 總癥狀評(píng)分（簡(jiǎn)稱MPN-10）[5]，采用MPN-10 量表對(duì)MPN患者的癥狀負(fù)荷進(jìn)行定量評(píng)估，實(shí)踐證實(shí)該量表可以使醫(yī)師更好地了解患者的臨床癥狀，評(píng)估其臨床療效，因而建議醫(yī)師在患者就診時(shí)和在不同療效評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)常規(guī)采用MPN-10 對(duì)他們的癥狀負(fù)荷進(jìn)行評(píng)估。遺憾的是，在前述國(guó)內(nèi)調(diào)研中，有91.5%的患者沒有進(jìn)行MPN-10 評(píng)估。

二、治療

對(duì)于那些需要降細(xì)胞治療的PV 患者，首選的治療方法是靜脈放血，但我國(guó)由于沒有該項(xiàng)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)而無法實(shí)施[6]。筆者團(tuán)隊(duì)最近完成的一項(xiàng)Landmark調(diào)查，隨機(jī)抽取了我國(guó)99例PV 患者，發(fā)現(xiàn)93%的患者采用羥基脲治療，82%的患者采用干擾素治療（未發(fā)表資料，下同）。關(guān)于ET 的治療，前述Landmark 調(diào)查入組的患者中含99例ET，95%和85%的ET 患者分別接受了羥基脲和干擾素治療；25%和18%的PV 患者分別接受了蘆可替尼或其他JAK抑制劑治療；27%和17%的ET 患者分別接受了蘆可替尼或其他JAK 抑制劑治療。目前，JAK 抑制劑僅適用于那些羥基脲耐藥或不耐受的PV 患者，而ET 患者沒有接受JAK 抑制劑治療的適應(yīng)證，可見我國(guó)還存在著PV 和ET 患者接受過度或不適當(dāng)治療的情況?，F(xiàn)今，對(duì)于PV 的治療目標(biāo)，國(guó)際上已形成共識(shí)，應(yīng)控制紅細(xì)胞壓積＜45%，而對(duì)于ET 的治療目標(biāo)尚無國(guó)際共識(shí)。筆者認(rèn)為，血小板計(jì)數(shù)一般控制在450×109/L 及以下即可[7]。PV 和ET 患者的首選治療藥物應(yīng)為羥基脲，而對(duì)于那些不適合使用羥基脲的患者（如育齡期婦女）或羥基脲耐藥或不耐受者，則可改用干擾素治療，其中羥基脲耐藥或不耐受的PV 患者可改用蘆可替尼治療。

PMF 患者的臨床表現(xiàn)各異，并可能因貧血和（或）血小板減少、癥狀性脾臟腫大、髓外造血、血栓、體質(zhì)性癥狀、急性白血病轉(zhuǎn)化等一項(xiàng)或多項(xiàng)癥狀和（或）體征而需要接受治療[2,8-12]。在上述的Landmark 調(diào)查中，共入組96例PMF 患者，其中19%的患者僅隨訪觀察，治療選擇有羥基脲（84%）、干擾素 （69%）、血制品輸注 （64%）、沙利度胺（63%）、糖皮質(zhì)激素（46%）、來那度胺（41%）、蘆可替尼（35%）、雄激素（30%）和脾臟切除（30%）。研究提示，我國(guó)PMF 患者脾臟切除百分比明顯高于西方國(guó)家，其中大部分患者在未確診PMF 前就因脾臟腫大而接受了脾臟切除術(shù)，反映出我國(guó)在MPN 診斷（特別是PMF 的診斷）方面還亟待提高。現(xiàn)今國(guó)際上關(guān)于蘆可替尼治療PMF 的基本共識(shí)顯示，當(dāng)以縮脾為主要治療目的時(shí)，蘆可替尼可作為有脾臟腫大的國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng) （international prognostic scoring system,IPSS） 和動(dòng)態(tài)國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（dynamic IPSS,DIPSS）的中危2 和高?；颊呋蛴袊?yán)重癥狀性脾腫大（如左上腹疼或由于早飽而影響進(jìn)食量）的中危1 患者的一線治療藥物。當(dāng)以減低癥狀負(fù)荷為主要治療目的時(shí)，蘆可替尼可作為以下任意情況的一線治療藥物： ①M(fèi)PN-10 總積分＞44 分或難治性嚴(yán)重（單項(xiàng)評(píng)分＞6 分）或不是由其他原因?qū)е碌某A(yù)期的體重下降（過去6個(gè)月，體重下降＞10%）；②不能解釋的發(fā)熱。我國(guó)現(xiàn)今對(duì)于蘆可替尼治療PMF 的指征應(yīng)遵循這些現(xiàn)有的國(guó)際共識(shí)。

挑戰(zhàn)與展望

自2005 年研究者發(fā)現(xiàn)致病基因JAK2 V617F突變后，MPN 研究重新進(jìn)入血液學(xué)家的視野，在過去的十余年里，其從基礎(chǔ)研究到臨床診治取得了突破性進(jìn)展。在MPN 領(lǐng)域，我國(guó)相關(guān)研究總體尚處在“跟跑”階段。筆者認(rèn)為現(xiàn)階段在以下幾個(gè)方面亟待加強(qiáng)，爭(zhēng)取從“跟跑”到“并跑”，在個(gè)別領(lǐng)域甚至有望達(dá)到“領(lǐng)跑”。其一，在MPN 基礎(chǔ)研究方面,我國(guó)此前一直只是重復(fù)國(guó)外的一些發(fā)現(xiàn)，隨著我國(guó)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型、單細(xì)胞組學(xué)等平臺(tái)的建立和完善以及投入的加大，有望取得一些創(chuàng)新性成果。其二，建立骨髓病理分析和JAK2 V617F 等基因檢測(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。骨髓病理是MPN 診斷的基石，現(xiàn)階段主要是加強(qiáng)血液病理?？漆t(yī)師的培訓(xùn)。其三，充分利用我國(guó)病例資源的優(yōu)勢(shì)，建立我國(guó)MPN 患者資料庫(kù)，有望獲得一批有價(jià)值的大數(shù)據(jù)。筆者對(duì)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（天津血液研究所）PMF 患者的系列研究顯示，我國(guó)PMF 患者的中位發(fā)病年齡、肝脾腫大者占比及外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)值均偏低；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，我國(guó)PMF 患者染色體核型以+8 為最常見，CALR 基因突變以2型突變?yōu)橹?，非始?dòng)基因突變以U2AF1為主[13-19]。這些均有待下一步建立我國(guó)MPN 患者資料庫(kù)，通過多中心研究來加以確認(rèn)。其四，積極組織我國(guó)多中心臨床協(xié)作研究。我國(guó)現(xiàn)今發(fā)表的絕大部分MPN 治療方案、臨床研究屬回顧性病例報(bào)告或分析，未經(jīng)嚴(yán)格設(shè)計(jì)，因而不能作為循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，或最多只能算證據(jù)水平等級(jí)D[即基于專家委員會(huì)的報(bào)告和（或）權(quán)威的臨床經(jīng)驗(yàn)的證據(jù)]。可喜的是，我國(guó)已啟動(dòng)了2個(gè)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的JAK 抑制劑臨床試驗(yàn)，分別在進(jìn)行Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，這些多中心、前瞻性臨床試驗(yàn)，有望為MPN 的治療尋找到新的突破。