馬文明 ，李 強(qiáng)，卓 然，冒永鑫，戴 軍，羅 艷，孫?？?/p>

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.泌尿外科；b.麻醉科，上海 200025）

嗜鉻細(xì)胞瘤起源于腎上腺髓質(zhì)，可以合成、存儲(chǔ)和分泌兒茶酚胺，引起高血壓以及心、腎、腦等臟器的嚴(yán)重并發(fā)癥[1-2]。在高血壓人群中，其患病率為0.1%～0.6%，在一般人群中其發(fā)病率約為每10 萬(wàn)人中發(fā)生1例[3]。血兒茶酚胺代謝物甲氧基腎上腺素（metanephrine,MN）與甲氧基去甲腎上腺素（normetanephrine,NMN）是診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的重要生化標(biāo)志物，其靈敏度為97%～99%，特異度為82%～96%[2]。大部分嗜鉻細(xì)胞瘤為富血供腫瘤[4]，手術(shù)被認(rèn)為是唯一有效的治療手段[5]，術(shù)中觸碰腫瘤時(shí)會(huì)引起患者出現(xiàn)明顯的血壓波動(dòng)和失血，甚至導(dǎo)致高血壓危象和失血性休克[1]。術(shù)前未明確診斷的嗜鉻細(xì)胞瘤與患者術(shù)后死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率升高密切相關(guān)[6-7]。因此，對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤患者進(jìn)行術(shù)前全面診斷和評(píng)估，對(duì)于確保手術(shù)安全和預(yù)防并發(fā)癥具有極為重要的意義。

嗜鉻細(xì)胞瘤在CT 平掃圖像上多表現(xiàn)為CT 值大于10 HU 的腫塊，增強(qiáng)后則表現(xiàn)為明顯的強(qiáng)化，血供豐富的嗜鉻細(xì)胞瘤強(qiáng)化更為明顯，且增強(qiáng)CT值越高越有利于嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷[8]。CT 作為一種簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)傷的影像學(xué)檢查，可在術(shù)前對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤進(jìn)行較為準(zhǔn)確的評(píng)估。對(duì)于強(qiáng)化明顯或體積較大的腫瘤應(yīng)特別注意，需要進(jìn)行充分的術(shù)前準(zhǔn)備，手術(shù)醫(yī)師在術(shù)中操作過(guò)程中應(yīng)更加注意，盡可能減少對(duì)腫瘤的直接觸碰，仔細(xì)分離腫瘤的供應(yīng)血管等。本研究擬根據(jù)嗜鉻細(xì)胞瘤患者術(shù)前的CT影像學(xué)參數(shù)，分析其與腫瘤內(nèi)分泌功能、術(shù)中失血量、術(shù)中用藥情況以及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況間的關(guān)系，探討將CT 檢查參數(shù)作為在術(shù)前簡(jiǎn)易預(yù)估嗜鉻細(xì)胞瘤患者手術(shù)情況和麻醉風(fēng)險(xiǎn)手段的可靠性。

資料與方法

一、資料

2014 年1 月至2019 年4 月期間，收集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院具有完整臨床資料且經(jīng)術(shù)后病理確診（嗜鉻粒蛋白A 陽(yáng)性[9]）的嗜鉻細(xì)胞瘤患者共164例，其中男性71例，女性93例，診斷時(shí)的中位年齡為44歲 （四分位距為34～57歲），有87例患者伴高血壓（53.04%）。所有病例術(shù)前均行腎上腺CT 平掃和增強(qiáng)檢查，并行血漿MN 和NMN測(cè)定。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者在術(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書(shū)。

二、方法

1.術(shù)前觀察指標(biāo)

（1）CT 檢查：采用東芝320 排螺旋CT 對(duì)所有患者進(jìn)行平掃和增強(qiáng)檢查，增強(qiáng)掃描時(shí)所用對(duì)比劑為非離子型碘海醇注射液 （300 mg I/mL，劑量為100 mL,注射速率為3 mL/s）。檢查時(shí)，所有患者均先行腎上腺CT 平掃（層厚1.5～5.0 mm），再注射對(duì)比劑，60～90 s 后進(jìn)行增強(qiáng)掃描。掃描完成后，通過(guò)ITK-SNAP 軟件進(jìn)一步計(jì)算平掃和門(mén)脈期所有層面的CT 值及腫瘤圖像截面積[10]，計(jì)算公式如下，腫瘤體積（cm3）=每層的截面積和（cm2）×層距（cm）；增強(qiáng)CT 值 （HU）=所有層面增強(qiáng)CT 值之和的平均值；腫瘤增強(qiáng)CT 值與嗜鉻細(xì)胞瘤體積的乘積（enhanced CT value×volume,EV）（HU·cm3）=增強(qiáng)CT 值（HU）×腫瘤體積（cm3）。

（2）血兒茶酚胺激素檢測(cè)：血兒茶酚胺激素檢測(cè)項(xiàng)目包括MN 和NMN 水平?；颊咝菹?0 min 后于仰臥位或坐位抽取靜脈血，采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析測(cè)定血MN 和NMN 水平[1]。血MN 的參考值為14～90 pg/mL,血NMN 的參考值為19～121 pg/mL，高于參考值上限3 倍時(shí)判定為有臨床意義[1]。

2.術(shù)中觀察指標(biāo)

（1）術(shù)中失血量：術(shù)中失血量由麻醉科醫(yī)師仔細(xì)評(píng)估，并在手術(shù)結(jié)束時(shí)參照以下公式記錄,失血量（mL）=吸引瓶液體體積-術(shù)中灌洗液體積+干濕紗布血量差，失血量大于800 mL 定義為失血過(guò)量[11]。采用二元logistic 回歸分析明確術(shù)中失血量大于800 mL 的危險(xiǎn)因素。

（2）術(shù)中藥物使用情況：由麻醉科醫(yī)師統(tǒng)計(jì)從麻醉誘導(dǎo)開(kāi)始到嗜鉻細(xì)胞瘤主要供應(yīng)血管結(jié)扎，患者血壓開(kāi)始下降時(shí)所使用的酚妥拉明的總量，采用二元logistic 回歸分析明確術(shù)中酚妥拉明用量超過(guò)其中位數(shù)的危險(xiǎn)因素。

3.術(shù)后并發(fā)癥情況評(píng)估： 參照Clavien-Dindo（CD）并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)，評(píng)估患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的情況。CD 并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)分為5 級(jí)[12]，采用二元logistic 回歸分析明確術(shù)后并發(fā)癥大于Ⅱ級(jí)的危險(xiǎn)因素。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。兩變量均符合正態(tài)分布時(shí)，兩者間的相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)性分析法，反之采用Spearman 分析。變量符合或經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后符合正態(tài)分布者，采用多變量線(xiàn)性回歸分析，反之采用二元logistic 回歸分析。計(jì)量資料符合方差齊性且符合正態(tài)分布時(shí)，采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，反之采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，分類(lèi)變量采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

164例嗜鉻細(xì)胞瘤患者腫瘤的體積為33.42 cm3（四分位距14.55～69.46 cm3）。術(shù)前MN 為76.05 pg/mL （四分位距62.45～153.43 pg/mL），NMN 為546.10 pg/mL （四分位距179.73～1 833.15 pg/mL），其中NMN 高于正常上限3 倍（NMN＞363 pg/mL）的患者占62.2%（102/164），MN 值高于正常上限3 倍（MN＞270 pg/mL）的患者占16.5%（27/164）。術(shù)中失血量為100 mL（四分位距50～275 mL），術(shù)中酚妥拉明用量為1.70 mg （四分位距0.02～6.51 mg），CD分級(jí)超過(guò)Ⅱ級(jí)的有14例（見(jiàn)表1）。

表1 嗜鉻細(xì)胞瘤患者的臨床特征總結(jié)[中位數(shù)（四分位距）]

一、血MN、NMN 水平與EV 值間的相關(guān)性

患者的血NMN（P＜0.001，r=0.535）、MN（P=0.001，r=0.257）水平與其EV 值呈明顯正相關(guān)（見(jiàn)表2）。多變量線(xiàn)性回歸分析顯示，血NMN（P=0.001）水平是EV 升高的獨(dú)立影響因素（見(jiàn)表3）。

表2 EV 值與嗜鉻細(xì)胞瘤圍手術(shù)期相關(guān)數(shù)據(jù)間的相關(guān)性

二、術(shù)中酚妥拉明用量及失血量與EV 值間的相關(guān)性

患者的EV 值與術(shù)中酚妥拉明用量 （P=0.001,r=0.279）、失血量（P＜0.001，r=0.479）呈顯著正相關(guān)（見(jiàn)表2）。二元logistic 回歸分析顯示，EV 值（OR=1.349,P=0.009）是術(shù)中失血量超過(guò)800 mL 的獨(dú)立影響因素 （見(jiàn)表4）。受試者操作特征曲線(xiàn)分析顯示，當(dāng)EV 大于4 719.65 HU·cm3（曲線(xiàn)下面積為0.890）時(shí)，患者術(shù)中失血量＞800 mL 的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（見(jiàn)圖1A）。

三、術(shù)后并發(fā)癥與EV 值間的相關(guān)性

164例嗜鉻細(xì)胞瘤患者在術(shù)后有10例需進(jìn)行輸血，1例出現(xiàn)氣胸，3例術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室。相關(guān)性分析顯示，患者的EV 值與其術(shù)后并發(fā)癥CD分級(jí)（P＜0.001，r=0.317）間呈正相關(guān)（見(jiàn)表2）。二元logistic 回歸分析顯示，EV 值（OR=1.640，P=0.001）是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立影響因素（見(jiàn)表4）。當(dāng)EV大于15 610.62 HU·cm3（曲線(xiàn)下面積為0.799）時(shí)，患者術(shù)后發(fā)生大于Ⅱ級(jí)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（見(jiàn)圖1B）。

表3 EV 值影響因素的多變量線(xiàn)性回歸分析

表4 術(shù)中酚妥拉明用量、失血量和術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)因素的二元Logistic 回歸分析

討論

一、EV 值與血MN、NMN 水平間具有相關(guān)性

嗜鉻細(xì)胞瘤患者在圍手術(shù)期存在發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)?；颊吣[瘤的激素分泌功能越強(qiáng)，循環(huán)中過(guò)量的兒茶酚胺對(duì)其心血管功能產(chǎn)生的不良影響也越大。研究發(fā)現(xiàn)，嗜絡(luò)細(xì)胞瘤患者在術(shù)中被觸碰到腫瘤時(shí)，可促使大量?jī)翰璺影愤M(jìn)入循環(huán)，引起血流動(dòng)力學(xué)驟然改變和一過(guò)性高血壓[13]，為手術(shù)和麻醉帶來(lái)了極大風(fēng)險(xiǎn)，也可導(dǎo)致嚴(yán)重的心腦血管事件和大出血等并發(fā)癥。因而，在術(shù)前判定患者腎上腺腫瘤的功能非常重要。但部分嗜鉻細(xì)胞瘤患者癥狀不明顯，起病隱匿，而血兒茶酚胺激素水平的檢測(cè)只有少數(shù)中心可以完成，無(wú)法進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，術(shù)前漏診、誤診情況時(shí)有發(fā)生。然而，目前CT 檢查已作為一項(xiàng)常規(guī)項(xiàng)目，其所提示的腎上腺腫瘤影像學(xué)參數(shù)具有特征性[14]。既往的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血NMN 水平增高程度可能與CT 強(qiáng)化程度間存在相關(guān)性[15]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，EV 值與血MN、NMN 水平間具有一定正相關(guān)性，且血NMN 水平是EV 升高的獨(dú)立影響因素,當(dāng)CT 檢查顯示腫瘤明顯強(qiáng)化和體積較大時(shí)，應(yīng)考慮嗜鉻細(xì)胞瘤的可能，患者的兒茶酚胺水平會(huì)明顯升高，因此有必要進(jìn)行兒茶酚胺激素檢測(cè)和圍手術(shù)期的準(zhǔn)備。文獻(xiàn)報(bào)道顯示，兒茶酚胺可以通過(guò)β 受體作用于乳腺癌細(xì)胞，經(jīng)蛋白激酶A/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路促使Jagged-1 表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而通過(guò)其受體作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管生成[16]。其他報(bào)道也顯示，兒茶酚胺可通過(guò)慢性應(yīng)激引起血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)上調(diào)等途徑誘導(dǎo)腫瘤血管生成[17-18]，由此反映在CT 圖像上，腫瘤增強(qiáng)掃描后，富血供的嗜鉻細(xì)胞瘤強(qiáng)化更明顯。

二、EV 值與術(shù)中失血量、酚妥拉明用量以及術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)

既往研究發(fā)現(xiàn)，半數(shù)的嗜鉻細(xì)胞瘤在腹腔鏡手術(shù)下可以觀察到其血管極為豐富，操作稍有不慎就會(huì)發(fā)生大量出血，這是術(shù)中失血量增加的高危因素[19]。因而，術(shù)前對(duì)于失血量的預(yù)判尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)，嗜鉻細(xì)胞瘤患者的術(shù)中失血量與其EV 值呈正相關(guān)，EV 值是術(shù)中失血量超過(guò)800 mL 的獨(dú)立影響因素，當(dāng)EV 值大于4 719.65 HU·cm3時(shí)，患者失血量超過(guò)800 mL 的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。因此，對(duì)于嗜鉻細(xì)胞瘤患者，除了術(shù)前應(yīng)準(zhǔn)備好足夠的輸血量或自體血回輸器械、相應(yīng)的手術(shù)器械及準(zhǔn)備轉(zhuǎn)開(kāi)放手術(shù)，在手術(shù)操作時(shí)還應(yīng)盡量減少直接觸摸腫瘤，仔細(xì)游離供應(yīng)血管，保持手術(shù)視野清晰。

本研究還首次發(fā)現(xiàn)，嗜鉻細(xì)胞瘤患者的EV 值與其術(shù)中應(yīng)用酚妥拉明總量間有一定正相關(guān)性。酚妥拉明是一種常規(guī)使用的α 受體阻滯劑，當(dāng)腫瘤分泌兒茶酚胺的能力較大時(shí)，相應(yīng)的拮抗藥物量也需加大。這提示麻醉科醫(yī)師也有必要在術(shù)前仔細(xì)閱讀CT 片，對(duì)于此類(lèi)嗜鉻細(xì)胞瘤應(yīng)更加重視，特別是在術(shù)中腫瘤分離過(guò)程中，當(dāng)腫瘤有擠壓時(shí)，麻醉科醫(yī)師應(yīng)與手術(shù)醫(yī)師密切溝通，準(zhǔn)備好更大劑量的酚妥拉明，以應(yīng)對(duì)兒茶酚胺驟然釋放所致的心血管并發(fā)癥，保證手術(shù)安全進(jìn)行。

Roberts 等[20]和Schr?der 等[21]分別對(duì)107例和110例接受胰十二指腸切除術(shù)的患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前基于CT 的成像數(shù)據(jù)可以預(yù)測(cè)術(shù)后胰瘺；術(shù)前增強(qiáng)CT 值是術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。同樣，本研究發(fā)現(xiàn)EV 值是嗜鉻細(xì)胞瘤患者術(shù)后發(fā)生大于Ⅱ級(jí)并發(fā)癥的獨(dú)立影響因素，EV 值大于15 610.62 HU·cm3時(shí)，患者術(shù)后發(fā)生大于Ⅱ級(jí)并發(fā)癥大于的風(fēng)險(xiǎn)越高，這可能與腫瘤體積過(guò)大、與周?chē)K器關(guān)系密切、激素水平過(guò)高、血壓變化過(guò)大、引起術(shù)中出血量增大、周?chē)K器損傷以及心血管在圍手術(shù)期間的應(yīng)急有關(guān)。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)CT 影像學(xué)參數(shù)EV 值與嗜鉻細(xì)胞瘤的激素分泌、患者術(shù)中失血量、酚妥拉明用量及術(shù)后并發(fā)癥情況顯著相關(guān)。CT 檢查作為一種簡(jiǎn)單的方法，可以在嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)前功能評(píng)估及圍手術(shù)期管理中發(fā)揮重要作用，對(duì)于目前無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)定嗜鉻細(xì)胞瘤激素分泌的醫(yī)院，能夠提供一定的幫助。但本研究是一項(xiàng)單中心的回顧性研究，需要多中心參與的前瞻性研究進(jìn)一步確定CT 影像學(xué)參數(shù)在嗜鉻細(xì)胞瘤診斷以及圍手術(shù)期治療中的價(jià)值。