段端 胡麗娜 劉帥斌

[摘要] 肺良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤（pulmonary benign metastasizing leiomyoma，PBML）是臨床上十分罕見的疾病，好發(fā)于絕經(jīng)前女性，患者常有子宮肌瘤病史或子宮肌瘤手術(shù)史;臨床表現(xiàn)癥狀及體征較輕，病程發(fā)展緩慢且預(yù)后良好。CT表現(xiàn)常見雙肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)多呈輕度強(qiáng)化或無強(qiáng)化，PET-CT結(jié)節(jié)通常無明顯的高代謝攝取。病理特點(diǎn)似成熟的平滑肌細(xì)胞，雌孕激素受體常為陽性。臨床上需與肺部原發(fā)性平滑肌瘤、肺原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤等相鑒別。PBML發(fā)病機(jī)制存在多種假說，肺和子宮病變在組織病理學(xué)、免疫組化和細(xì)胞遺傳學(xué)方面的重疊提示其相關(guān)性。PBML治療方式多以手術(shù)治療為主，結(jié)合內(nèi)分泌治療常取得不錯(cuò)的治療效果。酪氨酸激酶抑制劑、下腔靜脈濾網(wǎng)植入預(yù)防原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移至肺部等可能對PBML治療及預(yù)防有效。而基因測序PTEN抑癌基因，可提示內(nèi)分泌治療尤其是他莫昔芬的耐藥性，使用內(nèi)分泌治療聯(lián)合PI3K通路抑制劑克服這種現(xiàn)象，避免非有效治療的可靠方法。該文將對PBML的臨床特點(diǎn)，診斷及鑒別診斷、疾病起源、發(fā)病機(jī)制及治療做一綜述，旨在為疾病診斷及治療提供資料依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤;子宮平滑肌瘤;轉(zhuǎn)移性肺腫瘤

[Abstract] Pulmonary benign metastasizing leiomyoma （PBML） is a very rare clinical disease. It occurs in premenopausal women. Patients often have a history of uterine fibroids or a history of uterine fibroid surgery. Clinical symptoms and signs are mild， the course of the disease is slow and the prognosis is good. CT manifestations are often multiple nodules in the lungs， and the nodules are usually mildly enhanced or unreinforced. PET-CT nodules usually do not have significant high metabolic uptake. The pathological characteristics are similar to mature smooth muscle cells， and estrogen and progesterone receptors are often positive. Clinically， it needs to be distinguished from primary leiomyoma of the lung， primary or metastatic malignant tumor of the lung. Multiple hypotheses exist in the pathogenesis of PBML， and the overlap of lung and uterine lesions in histopathology， immunohistochemistry， and cytogenetics suggests their relevance. The treatment of PBML is mainly surgical， and it often achieves good results in combination with endocrine therapy. Tyrosine kinase inhibitors and inferior vena cava mesh implantation to prevent metastasis to the lung may be effective in the treatment and prevention of PBML. Gene sequencing of PTEN tumor suppressor genes may suggest resistance to endocrine therapy， especially tamoxifen. Endocrine therapy combined with PI3K pathway inhibitors is a reliable method to overcome this phenomenon and avoid ineffective treatment. This article will review the clinical characteristics， diagnosis and differential diagnosis， disease origin， pathogenesis and treatment of PBML， in order to provide data basis for disease diagnosis and treatment.

[Key words] Benign metastatic leiomyoma; Uterine leiomyoma; Metastatic lung tumor

良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤（benign metastasizing leiomyoma，BML）臨床少見，1939年Steiner報(bào)道了第一例子宮肌瘤轉(zhuǎn)移至肺部，且呈良性組織學(xué)表現(xiàn)的病例。肺部是BML最常見的受累部位，故稱為肺良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤（PBML）。BML的臨床發(fā)病率不高，是一種罕見現(xiàn)象。其轉(zhuǎn)移部位較為廣散，多累及雙肺，其他受累部位包括心血管系統(tǒng)、淋巴結(jié)、大網(wǎng)膜、神經(jīng)系統(tǒng)、腹膜以及脊柱等[1]，可與肺內(nèi)病變部位同時(shí)或者先后出現(xiàn)[2]。此病多好發(fā)于絕經(jīng)前的女性[1]，且有子宮平滑肌瘤病史或子宮肌瘤手術(shù)史，極少數(shù)無子宮肌瘤病史[2]。最初手術(shù)（子宮平滑肌瘤剔除術(shù)史或子宮全切手術(shù)等原發(fā)部位手術(shù)）年齡為18～72歲，平均年齡38.5歲;再次手術(shù)（轉(zhuǎn)移部位手術(shù)）診斷BML年齡22～77歲，平均年齡47.3歲[3]。雖然子宮肌瘤在非裔美國人中更為常見，但BML未表現(xiàn)出種族傾向[4]。

1? 發(fā)病機(jī)制與起源

1.1? 發(fā)病機(jī)制

其發(fā)病機(jī)制目前尚無定論，較為人們所接受的如下：

1.1.1? 子宮潛在低度惡性的平滑肌肉瘤漏診后轉(zhuǎn)移到肺? ?BML并非真正的轉(zhuǎn)移的良性平滑肌瘤，可能是平滑肌肉瘤，其分化級別高，病理取材不夠充分或閱片未仔細(xì)統(tǒng)計(jì)核分裂數(shù)而漏診[5-6]。

1.1.2? 血行或淋巴管擴(kuò)散? PBML如子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制一般，可能由淋巴和血液學(xué)擴(kuò)散，體腔上皮化生和腹腔內(nèi)接種發(fā)展而來[7];Patton等發(fā)現(xiàn)子宮平滑肌瘤栓子存在于肺部轉(zhuǎn)移腫瘤血管內(nèi)。而BML的發(fā)展常在子宮肌瘤切除術(shù)后幾年發(fā)生，可能是手術(shù)增加了子宮平滑肌瘤向脈管轉(zhuǎn)移的機(jī)會[8]。然而即便沒有子宮肌瘤切除或子宮切除也可能發(fā)生BML[9]。在一些主要的肺部結(jié)節(jié)中存在Bcl-2陽性的平滑肌細(xì)胞，表明轉(zhuǎn)移細(xì)胞從子宮滲入肺部最可能是通過淋巴管作為轉(zhuǎn)移途徑[10]。Lee[11]等研究了一位同時(shí)患有BML和靜脈平滑肌瘤病（intravenous leiomyomatosis，IVL）患者的基因，發(fā)現(xiàn)BML和IVL的基因組變化呈高度相關(guān)，表明在原發(fā)性子宮肌瘤被切除之前，子宮肌瘤就已經(jīng)具備血管浸潤能力。原發(fā)子宮平滑肌瘤侵入脈管之后形成血管內(nèi)平滑肌瘤，后通過血行播散至肺，并增生形成新的平滑肌瘤結(jié)節(jié)。

1.1.3? 激素刺激? 有證據(jù)證明，生命早期暴露于雌激素可能會重新編程靶組織的正常反應(yīng)，并且與遺傳缺陷或者易感性相關(guān)，驅(qū)動遺傳易感個(gè)體的腫瘤發(fā)展。PBML大多數(shù)雌孕激素受體陽性，極少數(shù)雌激素受體陰性[12]，提示其為激素敏感性組織來源。BML的發(fā)生還可能與PR和bcl-2相互作用有關(guān)，PR強(qiáng)陽性可以促進(jìn)了Bcl-2蛋白的過度表達(dá)，而Bcl-2是一類抗細(xì)胞凋亡的蛋白，因此子宮平滑肌瘤細(xì)胞的凋亡受到了抑制，這些細(xì)胞的堆積便導(dǎo)致子宮外平滑肌組織的過度增生，從而形成BML[13]。另外，卵巢切除以及激素治療常導(dǎo)致腫瘤消退并且抑制腫瘤復(fù)發(fā)，再次印證腫瘤為激素敏感性組織來源[11]。

1.2? PBML與原發(fā)子宮肌瘤相關(guān)

1.2.1? BML中雌激素和孕激素受體的存在支持它們來自子宮平滑肌瘤? 有學(xué)者研究了子宮肌瘤和BML中雌激素受體，發(fā)現(xiàn)二者是相同的。Nucci等人對5例PBML患者的病理切片進(jìn)行了染色體層面的分析，發(fā)現(xiàn)共同的細(xì)胞學(xué)特征在于19q，22 q，13q，和1p的缺失，這可能是BML比較穩(wěn)定的遺傳學(xué)異常[3];Raposo等也報(bào)道了2例均有19q和22 q末端缺失，在有婦科手術(shù)史的婦女肺結(jié)節(jié)中尋找19q和22q末端缺失，在沒有子宮標(biāo)本或沒有進(jìn)行回顧性審查時(shí)，這可能對PBML的診斷起到重要作用[14]。Patton等測定了人類雄激素受體基因中多態(tài)CAG重復(fù)序列在肺和子宮病變上的可變長度，發(fā)現(xiàn)雄激素受體等位基因失活的模式相同，表明病變是克隆的[3]。提示PBML是一種單克隆性腫瘤性病變，與子宮平滑肌來源相同，而非反應(yīng)性增生病變。Jiang等[15]研究在原發(fā)子宮肌瘤及PBML中均涉及了BLMH， LRP2， MED12， SMAD2，UGT1A8基因突變，且突變點(diǎn)位置相同，進(jìn)一步說明兩種腫瘤起源于相同的細(xì)胞克隆。其認(rèn)為，在原發(fā)子宮肌瘤及PBML中存在相同的突變位點(diǎn)，表明子宮肌瘤不應(yīng)該簡單被診斷為良性腫瘤，因?yàn)樗鼈兙哂泻軓?qiáng)的轉(zhuǎn)移潛能。Kayser等對10例BML應(yīng)用內(nèi)源性凝集素檢測，其中9例可觀察到內(nèi)源性凝集素結(jié)合位點(diǎn)及半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-3的存在，在這兩種內(nèi)源性凝集素的可結(jié)合點(diǎn)的表達(dá)模式中僅觀察到微小的差異，支持這些相似的腫瘤存在共同的起源[16]。

1.2.2? 大多數(shù)平滑肌肉瘤表現(xiàn)出的復(fù)雜和不平衡核型異常? 端?？s短是導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定并發(fā)展為惡性病變的關(guān)鍵事件，Patton等用熒光原位雜交法測定3例PBML肺平滑肌瘤的端粒長度，均為長或極長，與子宮肌瘤長度一致，表明端粒短縮并不是發(fā)生轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，從而支持BML是從良性子宮肌瘤中衍生出來的[3，9]。Nuovo和Schmittgen等通過原位雜交檢測發(fā)現(xiàn)miR-221表達(dá)上調(diào)與多種惡性腫瘤有關(guān)，他們在分析miR-221的表達(dá)模式中發(fā)現(xiàn)8例子宮平滑肌瘤及10例BML均無一例對miR-221表達(dá)陽性，而在子宮平滑肌肉瘤15例中檢測到13例miR-221表達(dá)陽性，因此BML為良性腫瘤可能性更大[17]。

2? 診斷與鑒別診斷

2.1? 臨床表現(xiàn)

PBML大部分患者無呼吸道癥狀，常在體格檢查中意外發(fā)現(xiàn)，少部分患者可出現(xiàn)咳嗽、咯血、呼吸困難或胸痛等癥狀，癥狀體征與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的位置、大小、數(shù)量、與胸膜的距離、對周圍組織的壓迫有關(guān)[18]。肺內(nèi)呈粟粒性改變者的臨床癥狀似乎更嚴(yán)重，PBML也有死亡病例的報(bào)道[2，12]

2.2? 實(shí)驗(yàn)室檢測

實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)檢查包括患者的外周血雌孕激素水平，腫瘤標(biāo)記物或其他特殊標(biāo)記物對PBML無提示意義[2，4]。

2.3? 影像學(xué)表現(xiàn)

CT表現(xiàn)常見雙肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，少數(shù)為孤立性結(jié)節(jié)[2，8]，極少數(shù)為彌漫粟粒結(jié)節(jié)，也可見囊性變或空洞[2]，部分伴有支氣管狹窄或閉塞[5].病灶邊界均清楚、光整，無明顯鈣化，有時(shí)可見分葉，但一般無毛刺，無衛(wèi)星灶，周圍無暈征;大多數(shù)是不累及支氣管內(nèi)膜和胸膜的，縱隔及肺門常無淋巴結(jié)腫大，常無胸腔積液。 胸部增強(qiáng)CT顯示PBML的肺內(nèi)結(jié)節(jié)多呈輕度強(qiáng)化或無強(qiáng)化[5]。

影響學(xué)上需要與肺部惡性轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)、淋巴管肌瘤病、硬化型血管瘤、肺上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤等相鑒別[8]。PET/CT 提示為多發(fā)低代謝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，PBML的結(jié)節(jié)在PET下通常無明顯的高代謝攝取，此點(diǎn)易與其他惡性疾病鑒別。有研究者報(bào)道36例良性平滑肌瘤BML的18-FDG-PET的掃描結(jié)果，其中33例表現(xiàn)為微量攝取和低攝取，而3例（8.3%）表現(xiàn)為高攝取;在腫瘤中攝取18-FDG與Ki-67指數(shù)之間沒有觀察到明顯的相關(guān)性[19]。Abu Saadeh F等認(rèn)為當(dāng)PET掃描顯示肺轉(zhuǎn)移陰性時(shí)，放棄肺活檢可能是合理的[20];王漢萍等認(rèn)為肺內(nèi)結(jié)節(jié)的直徑<1 cm甚至0.5 cm時(shí)對PET的敏感性較差，低度惡性腫瘤也可能表現(xiàn)為代謝輕微升高，僅病理診斷可完全排除惡性腫瘤[2]。

2.4? 組織學(xué)及免疫組化表現(xiàn)

肺部轉(zhuǎn)移的腫瘤與子宮原發(fā)腫瘤組織病理學(xué)形態(tài)特點(diǎn)相似，平滑肌細(xì)胞缺乏有絲分裂像、無間變及血管侵犯。免疫組化表現(xiàn)為平滑肌肌動蛋白（SMA）、結(jié)蛋白（Desmin）、鈣調(diào)蛋白（caldesmon、calponin，）、波形蛋白（vimentin）和激素受體（雌激素和孕酮受體）常陽性，也有僅孕激素受體（PR）陽性，雌激素受體（ER）陰性的報(bào)道[12]。而對臨床實(shí)驗(yàn)室常檢測的常見標(biāo)記物（如EMA， CD10， CD117， TTF-1， BCL-2， GPAP， Calretinin， Cytokeratin， Chromogranin）等常為陰性[4]。低Ki-67指數(shù)和HMB-45的陰性對排除子宮平滑肌肉瘤是有用的[14]。徐曉娟等報(bào)道 2例PBML患者肺內(nèi)腫瘤的細(xì)胞異型性、核分裂相與其他文獻(xiàn)報(bào)道不同，均有不同程度升高，甚至Ki-67 達(dá)到了 20%～30%。其中1例肺內(nèi)腫瘤病理學(xué)顯示有明顯高于子宮原發(fā)腫瘤的增生活躍度，如單獨(dú)診斷不能排除平滑肌肉瘤肺轉(zhuǎn)移，但子宮原發(fā)腫瘤多次病理會診均未找到惡性證據(jù)。此種情況是否由于平滑肌瘤在轉(zhuǎn)移過程中發(fā)生了生物學(xué)行為的改變，目前尚不得知[21]。

2.5? 鑒別診斷

2.5.1? 肺部原發(fā)性平滑肌瘤? 來源于肺內(nèi)支氣管、血管或肺間質(zhì)的平滑肌細(xì)胞，臨床少見;男女均可發(fā)病，缺乏特異性癥狀、體征或影像學(xué)表現(xiàn)。與轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤的大體和鏡下特征無明顯區(qū)別，但PBML患者通常有子宮肌瘤病史或其他平滑肌瘤病史，伴有雌激素和孕激素受體高表達(dá)[22];

2.5.2? 肺原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤? 病變進(jìn)展較快，而PBML的CT表現(xiàn)呈輕度強(qiáng)化或無強(qiáng)化，PET/CT 提示為多發(fā)低代謝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)邊緣較清楚、光整，可分葉，但無毛刺，結(jié)節(jié)分布更隨機(jī);而惡性轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)分布在肺周邊及雙下肺野較多，并常有胸水和縱隔淋巴結(jié)腫大;細(xì)胞一般較密集，異型性較大，核分裂象比較活躍（≥10 個(gè)/10 HPF），可見凝固型壞死，脈管內(nèi)可見瘤栓。

2.5.3? 粟粒性肺結(jié)核? PBML偶CT可見粟粒樣改變，而肺結(jié)核患者多有明顯臨床表現(xiàn)，如低熱、盜汗、咳嗽、胸痛等。組織學(xué)表現(xiàn)為肺結(jié)核特點(diǎn)，大量細(xì)胞及Langerhans細(xì)胞浸潤，可見干酪樣壞死，纖維組織增生，抗酸染色常為陽性。

2.5.4? 肺纖維平滑肌瘤性錯(cuò)構(gòu)瘤（pulmonary fibroleiomy omatous hamartomas）? 男女均可發(fā)病，女性更甚，臨床癥狀不明顯，CT 表現(xiàn)常單肺多發(fā)性腫塊，但也可為孤立性腫塊，結(jié)節(jié)邊界清楚;病理學(xué)特點(diǎn)與PBML相似。免疫組化顯示 SMA、Desmin、Calponin常為陽性;對于該腫瘤的起源仍較模糊，有學(xué)者認(rèn)為與女性子宮平滑肌瘤相關(guān)，也有學(xué)者提出腫瘤可能起源于大血管壁或支氣管壁的肌層組織。與子宮平滑肌瘤相關(guān)的病例，要嚴(yán)格排除良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤[23];肺良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤的患者常是有子宮肌瘤病史的女性，肺部腫瘤組織中僅見增生的平滑肌細(xì)胞;如除增生的平滑肌細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞外，還可見襯覆立方上皮的管狀或裂隙狀結(jié)構(gòu)，則考慮為肺纖維平滑肌瘤性錯(cuò)構(gòu)瘤。雌激素受體和孕激素受體表達(dá)與否也是這兩種疾病鑒別的參考點(diǎn)[23-24]。

2.5.5? 肺淋巴管肌瘤?。≒LAM）? 可表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，反復(fù)氣胸或乳糜胸等[12]。影像學(xué)上肺部囊腫的存在讓部分BML誤診為LAM，然而BML中沒有淋巴受累的報(bào)告[4]，組織學(xué)特征為沿著肺血管、淋巴管和細(xì)支氣管的小梭形和較大的上皮樣細(xì)胞簇，胞質(zhì)豐富，毗鄰囊性病變。免疫組化表現(xiàn)為平SMA、結(jié)蛋白（Desmin）、波形蛋白（vimentin）陽性，雌激素與孕激素受體陽性等，然而LAM對黑色素細(xì)胞標(biāo)志物（HMB-45和Melan-A）也呈陽性反應(yīng)[12]。

3? 治療及預(yù)后

PBML患者沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，而其緩慢的生長方式，除非出現(xiàn)癥狀，可能無需治療。對于子宮原發(fā)灶及肺部病灶，可依據(jù)患者腫瘤部位、臨床癥狀及體征等選擇手術(shù)方式。由于腫瘤細(xì)胞表達(dá)雌、孕激素受體，提示該疾病為激素依賴，通常對于子宮及卵巢的手術(shù)基于降低體內(nèi)激素反應(yīng)，以穩(wěn)定肺內(nèi)病變。有意愿手術(shù)的絕經(jīng)前婦女可同時(shí)選擇切除雙側(cè)卵巢，減少內(nèi)源性激素合成。但單側(cè)卵巢切除術(shù)已被證實(shí)足以引起PBML肺內(nèi)結(jié)節(jié)的消退[4]。

激素治療也是一種有效的手段，其原則是原發(fā)腫瘤中有ER、PR的存在：①雌激素受體阻滯劑他莫昔芬和雷洛昔芬，對乳腺和子宮則表現(xiàn)為雌激素拮抗劑，而其對心肌、骨骼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用類似雌激素激動劑;②芳香酶抑制劑阿納托唑、來曲唑，是一種非甾體類的、選擇性的芳香化酶抑制劑，在絕經(jīng)后女性中，雌激素主要在芳香化酶的作用下產(chǎn)生，因此可以通過抑制或滅活芳香化酶從而抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化來減少雌激素生成;③促性腺激素釋放的激素類似物（GnRH-a），通過減少GnRH受體的靈敏度、數(shù)目和顯著降低雌激素水平，抑制垂體促性腺激素的合成。4）孕激素拮抗劑（米非司酮），是一種受體水平的抗孕激素藥物。在激素治療期間應(yīng)注意監(jiān)測激素水平、肺功能、骨密度、腫瘤有無復(fù)發(fā)及新發(fā)病灶[4，11，20]。BML使用激素治療可導(dǎo)致疾病消退或控制，然而絕經(jīng)后患者往往療效較差。即使有激素治療和絕經(jīng)后的外科手術(shù)去勢，疾病仍可能進(jìn)展[1]。

酪氨酸激酶抑制劑如伊馬替尼、下腔靜脈濾網(wǎng)植入預(yù)防原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移至肺部等可能對PBML治療及預(yù)防有效[5，13]。

一例報(bào)道因腫瘤位置靠近肺門，考慮其轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，采取化療VIP（依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑），治療6個(gè)周期后患者出現(xiàn)了部分緩解，化療治療PBML報(bào)道極少[15]。

PTEN是一種抑癌基因，Jiang J等[15]對1例患者外周血、原發(fā)子宮平滑肌瘤及肺部轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤中進(jìn)行Driver基因外顯子捕獲測序，PTEN僅在肺轉(zhuǎn)移灶中檢測到有較高頻率的突變。因此認(rèn)為PTEN突變可促進(jìn)PBML的轉(zhuǎn)移，甚至引起內(nèi)分泌治療尤其是他莫昔芬的耐藥性。所以可使用內(nèi)分泌治療聯(lián)合PI3K通路抑制劑克服這種現(xiàn)象。而基因測序可提示治病突變，指導(dǎo)分子治療，避免非有效治療的可靠方法。

4? 結(jié)語

綜上所述，PBML病程長，進(jìn)展緩慢，預(yù)后較好，絕經(jīng)后婦女的這種疾病是靜止的或緩慢進(jìn)展的，而在絕經(jīng)前的婦女中，則有可能進(jìn)行性肺功能不全，甚至死亡[2，12]。結(jié)合女性患者子宮肌瘤或者子宮肌瘤手術(shù)病史，肺部發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)，要警惕PBML可能，病理診斷仍為金標(biāo)準(zhǔn)。治療方式手術(shù)為結(jié)合內(nèi)分泌治療似乎可取得較好的臨床效果。目前更多分子遺傳學(xué)有力證據(jù)證明其來源于子宮及良性腫瘤可能性大，且為現(xiàn)有臨床診斷、治療方式不佳的病例提供了新的診療思路。PBML但仍需進(jìn)一步探索。

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（收稿日期：2019-12-20）