（ 科睿唯安 ）

2019年，在全球范圍內(nèi)共有56種新分子實(shí)體和生物藥首次獲批上市（見(jiàn)表1）。此外，有24項(xiàng)重要的新產(chǎn)品拓展（即已上市藥物的新聯(lián)合用藥、新制劑和新適應(yīng)證等）在全球范圍內(nèi)獲得推廣。另有26種新產(chǎn)品，包括化學(xué)新藥、生物制劑以及新產(chǎn)品拓展獲批，但無(wú)法確認(rèn)這些產(chǎn)品是否在2019年12月31日前上市。

研發(fā)最為活躍的治療類(lèi)藥物仍為抗腫瘤藥物，有13種新產(chǎn)品獲批，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病治療藥物，有8種。

2019年有9種首創(chuàng)新藥首次上市，其中包括治療阿爾茨海默?。ˋD）、血友病和性欲減退的新藥，以及數(shù)款首創(chuàng)的惡性腫瘤治療藥物。

2019年，美國(guó)再次成為最活躍的新藥市場(chǎng)，其所上市的新藥占全球新上市產(chǎn)品的56%。美國(guó)FDA一直致力于加快新藥審批的進(jìn)程。2017年，美國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)，2011—2015年間FDA的審批時(shí)間比歐洲藥品管理局（EMA）平均縮短60 d[1]；此后，美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批速度進(jìn)一步加快。FDA正在采用快速通道和加速審批的方式批準(zhǔn)更多的新藥，而被拒絕的藥物數(shù)量越來(lái)越少，這導(dǎo)致有人指責(zé)FDA已成為被監(jiān)管行業(yè)的合作伙伴。同樣值得注意的是，中國(guó)本土制藥行業(yè)涌現(xiàn)出的化學(xué)新藥和生物制劑的數(shù)量在持續(xù)增加。在2019年首次上市的產(chǎn)品中有7個(gè)來(lái)自中國(guó)，占全球總量的12%。

表1 2009—2019年上市的新藥和生物制劑分類(lèi)*Table I New drugs & biologics launched in 2009—2019 by therapeutic category

監(jiān)管機(jī)構(gòu)（主要為FDA，盡管其他市場(chǎng)也設(shè)立了相應(yīng)的程序）可加快新藥的開(kāi)發(fā)和審批進(jìn)程，并通過(guò)更多的特殊資格認(rèn)證為制藥公司提供激勵(lì)。美國(guó)國(guó)會(huì)授權(quán)的第1個(gè)此類(lèi)項(xiàng)目是1983年出臺(tái)的孤兒藥法案，該法案的構(gòu)思和實(shí)施旨在促進(jìn)對(duì)罕見(jiàn)病療法的研究。緊隨這項(xiàng)舉措之后的是1988年實(shí)施的“快速通道”資格認(rèn)定程序，旨在促進(jìn)和加速藥物開(kāi)發(fā)和審批的進(jìn)程，以治療嚴(yán)重疾病并解決未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求。在1992年，通過(guò)了處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案（PDUFA）的修訂，其中包括“加速審批”和“優(yōu)先審評(píng)”程序（而且，并非偶然地首次要求制藥公司向監(jiān)管機(jī)構(gòu)支付審評(píng)費(fèi)用）。1997年，PDUFA法案將目標(biāo)審評(píng)時(shí)間從1年縮短至10個(gè)月。2012年，美國(guó)國(guó)會(huì)增加了“突破性療法”的資格認(rèn)定，這使得FDA能夠?qū)ΜF(xiàn)有療法有實(shí)質(zhì)性改善的新藥免除正常的審批程序和要求。美國(guó)批準(zhǔn)的新藥中有3/4獲得某種類(lèi)型的加速審評(píng)資格[2]。在歐盟，優(yōu)先審評(píng)藥物（PRIME）資格的實(shí)施現(xiàn)已進(jìn)入第3個(gè)年頭，其重點(diǎn)關(guān)注的藥物是對(duì)現(xiàn)有療法的療效具有顯著改善或可為無(wú)藥可用的患者帶來(lái)獲益的藥物。 2014年3月至2016年8月，歐盟藥品管理局（EMA）開(kāi)展了一項(xiàng)試點(diǎn)項(xiàng)目，以評(píng)估適應(yīng)路徑的方法，該方法是一種藥物開(kāi)發(fā)和數(shù)據(jù)生成的科學(xué)概念，在高醫(yī)療需求的疾病領(lǐng)域，允許早期和進(jìn)展期的患者有機(jī)會(huì)更快使用新藥。EMA還實(shí)施了“加速評(píng)估”項(xiàng)目，將未滿(mǎn)足醫(yī)療需求的藥物的審評(píng)時(shí)間從210 d縮短到150 d。在日本，Sakigake資格認(rèn)定系統(tǒng)于2015年建立，旨在促進(jìn)創(chuàng)新藥物、醫(yī)療器械和再生藥物的開(kāi)發(fā)。多年來(lái)，許多國(guó)家紛紛效仿美國(guó)孤兒藥項(xiàng)目的實(shí)施，也設(shè)立了類(lèi)似的激勵(lì)項(xiàng)目。

從這些加速審評(píng)項(xiàng)目中獲益最大的2類(lèi)疾病為惡性腫瘤和罕見(jiàn)病。The Wall Street Journal開(kāi)展的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，2015—2018年獲批的大多數(shù)惡性腫瘤治療藥物均獲得了快速通道資格認(rèn)定，其中僅有19%在獲批時(shí)提供了證據(jù)，表明其具有顯著延長(zhǎng)總生存期的療效[2]。而監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的上市后研究結(jié)果，與加速審評(píng)時(shí)提供的小樣本研究結(jié)果并不總是相符，因?yàn)檫@些小樣本研究往往采用的是替代終點(diǎn)[3]。

總體而言，2019年在全球范圍內(nèi)上市的所有新藥、生物制劑和產(chǎn)品拓展中，約有半數(shù)在上市國(guó)家被授予至少1項(xiàng)特殊資格認(rèn)定，如表2所示。

表2 特殊時(shí)期的藥物開(kāi)發(fā)：授予2019年新上市產(chǎn)品的特殊監(jiān)管狀態(tài)/資格認(rèn)定*Table 2 Drug development in an age of exceptionality: special regulatory status/designations granted to 2019 newly launched products

續(xù)表2

1 鎮(zhèn)痛劑和麻醉劑

神經(jīng)性疼痛是無(wú)法用單一病因或解剖學(xué)病變解釋的一組異質(zhì)性慢性疾病。它的發(fā)生涉及多種病因和潛在機(jī)制；典型的神經(jīng)病理性疼痛綜合征包括帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、三叉神經(jīng)痛、中樞性疼痛綜合征、幻肢痛和格林-巴利綜合征。所有神經(jīng)性疼痛均以神經(jīng)過(guò)度興奮為特征，但疼痛類(lèi)型和程度可能有所不同，具體取決于患者的整體健康狀況和潛在的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多種因素。2019年，電壓依賴(lài)性鈣通道亞基a-2/δ-1配體mirogabalin besylate （Tarlige；日本第一三共）在日本獲批上市，用于治療周?chē)窠?jīng)痛（PNP），包括糖尿病性PNP和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。

Lasmiditan hydrochloride （Reyvow； 禮 來(lái)）是一種口服5-HT1F受體激動(dòng)劑，屬于一種新型神經(jīng)作用型抗偏頭痛藥物（NAAMA）。前幾代抗偏頭痛藥物的作用機(jī)制均涉及血管收縮作用，而NAAMA類(lèi)藥物則可以在不引起血管收縮的前提下發(fā)揮療效。Lasmiditan可選擇性地靶向作用于三叉神經(jīng)通路中的5-HT1F受體。2019年10月，該藥被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于成人偏頭痛(伴或不伴先兆癥狀)急性治療。禮來(lái)公司預(yù)計(jì)，該藥在經(jīng)過(guò)美國(guó)管制藥品監(jiān)督管制局（DEA）審評(píng)后，將于2020年初上市。

正如2018年全球新藥和生物制劑研發(fā)報(bào)告中重點(diǎn)關(guān)注的那樣[4]，降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是一個(gè)頗具前景的抗偏頭痛藥物的新靶標(biāo)。CGRP是一個(gè)由37個(gè)氨基酸組成的血管舒張神經(jīng)肽，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)，其在這些系統(tǒng)中發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)和生理功能，這對(duì)偏頭痛的病理生理機(jī)制（包括神經(jīng)調(diào)節(jié)和血管舒張）起著至關(guān)重要的作用。2018年推出了3款抗CGRP受體單克隆抗體（MAb），適應(yīng)證均為偏頭痛的預(yù)防性治療，給藥途徑為注射。2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款口服CGRP受體小分子抑制劑：ubrogepant（Ubrelvy），其適應(yīng)證為成人偏頭痛（伴或不伴先兆癥狀）的急性治療。Ubrogepant由默克公司發(fā)現(xiàn)并于2015年授權(quán)艾爾建公司在全球進(jìn)行開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。該藥物計(jì)劃于2020年上半年上市。

江蘇恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的甲苯磺酸瑞馬唑侖（remimazolam tosylate）是一種苯二氮?類(lèi)和γ-氨基丁酸（GABAA）BZ位點(diǎn)受體激動(dòng)劑，于2019年12月下旬在中國(guó)獲批，適應(yīng)證為接受診斷性上消化道內(nèi)鏡檢查時(shí)的全身麻醉。

2 精神藥理學(xué)藥物

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)有超過(guò)3億人（不分年齡段）受到抑郁癥的困擾，相當(dāng)于全球人口總數(shù)的4.4%。盡管患病率如此之高，但目前的療法通常無(wú)效或僅部分有效，或者會(huì)引起無(wú)法耐受的副作用。數(shù)十年來(lái)，抑郁癥的治療藥物始終是三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑或神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑。2019年，2種具有新作用機(jī)制的新型抗抑郁藥上市[5]。這2種藥物均獲得突破性療法資格認(rèn)定，且僅可在醫(yī)生監(jiān)督下使用。

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑鹽酸艾司氯胺酮（Spravato；楊森）的新型噴鼻劑已獲得FDA批準(zhǔn)，并于2019年在美國(guó)上市；該藥與口服抗抑郁藥聯(lián)合使用，用于治療成人難治性抑郁癥（定義為對(duì)任何2種抗抑郁藥治療均無(wú)應(yīng)答）。這是艾司氯胺酮的一個(gè)新適應(yīng)證，該藥此前作為靜脈全身麻醉藥已于1997年上市。在入組了1 700余例難治性抑郁癥患者的臨床試驗(yàn)中，艾司氯胺酮以亞麻醉劑量經(jīng)鼻腔途徑給藥，與新上市的口服抗抑郁藥聯(lián)用，可緩解抑郁癥狀并延遲癥狀復(fù)發(fā)。值得注意的是，至少有一名FDA精神科藥物咨詢(xún)委員會(huì)成員認(rèn)為該藥物的療效并不顯著，該名成員因美國(guó)政府停擺而未出席本次會(huì)議[6]。此外，艾司氯胺酮可引起嚴(yán)重的副作用，包括鎮(zhèn)靜效應(yīng)、解離、自殺的意念和行為[5]。2019年12月下旬，艾司氯胺酮獲得歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)，與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑聯(lián)用，用于成人難治性重度抑郁癥的治療。

四氫孕酮是突觸和突觸外GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，是一種在研的潛在抗抑郁藥。別孕烯醇酮（Zulresso；Sage Therapeutics）是四氫孕酮的靜脈注射制劑，已于2019年在美國(guó)獲批上市，這是首款也是唯一一款專(zhuān)門(mén)用于治療女性產(chǎn)后抑郁癥的藥物。產(chǎn)后抑郁癥是分娩時(shí)最常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)并發(fā)癥，在美國(guó)，每年約有40萬(wàn)名女性受其困擾。別孕烯醇酮使用Ligand公司開(kāi)發(fā)的半合成輔料Captisol制成，這是一種經(jīng)化學(xué)修飾的環(huán)糊精，其結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)旨在增加藥物的溶解度和穩(wěn)定性。該藥的使用需要在已通過(guò)Zulresso風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略（REMS）項(xiàng)目認(rèn)證的治療中心，在醫(yī)務(wù)人員的監(jiān)督下為患者連續(xù)靜脈輸注2.5 d。

近幾十年來(lái)，精神分裂癥的治療取得了很大進(jìn)展，尤其是通過(guò)靶向多巴胺D2受體來(lái)治療陽(yáng)性癥狀。但是，該疾病有一系列其他癥狀，這些癥狀可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因而需要使用其他治療策略或其他靶標(biāo)。2019年，一種旨在填補(bǔ)這一空白的新藥首次獲批，即IntraCellular Therapies公司開(kāi)發(fā)的lumateperone tosylate（Caplyta）。

Lumateperone通過(guò)多種系統(tǒng)協(xié)同作用，因此代表了一種針對(duì)多種精神神經(jīng)疾病的獨(dú)特的治療和管理方法。其對(duì)血清素5-HT2A受體具有強(qiáng)效拮抗活性，還可與多巴胺（D1和D2）受體結(jié)合，是突觸前D2受體的部分激動(dòng)劑和突觸后多巴胺受體的拮抗劑。此外，臨床前數(shù)據(jù)表明，lumateperone作為谷氨酸能磷蛋白的間接調(diào)節(jié)劑具有獨(dú)特的作用機(jī)制，其可通過(guò)哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）通路靶蛋白，增加受體D1依賴(lài)的NMDA和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（AMPA）活性，這種作用機(jī)制可帶來(lái)強(qiáng)效和快速的抗抑郁效果[7]。Lumateperone在2項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中顯示出療效，證實(shí)了其與安慰劑相比在主要終點(diǎn)，即陽(yáng)性和陰性癥狀量表總評(píng)分方面具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該藥將于2020年上市。

2019年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Jazz Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)的具有雙重作用機(jī)制的多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑solriamfetol hydrochloride（Sunosi），用于改善與發(fā)作性睡病或阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）相關(guān)的成人日間過(guò)度嗜睡患者的醒覺(jué)狀態(tài)。FDA對(duì)Sunosi的批準(zhǔn)是基于發(fā)作性睡病過(guò)度嗜睡（TONES）Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其中包括4項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，證實(shí)了Sunosi相對(duì)于安慰劑的優(yōu)效性。在為期12周的臨床研究中，根據(jù)患者總體印象評(píng)分表的評(píng)估結(jié)果，在分別服用75 mg和150 mg Sunosi的2個(gè)治療組中報(bào)告整體臨床狀況有所改善的受試者比例分別約為68% ～ 74%和78% ～90%。第12周時(shí)，通過(guò)醒覺(jué)維持試驗(yàn)進(jìn)行療效評(píng)估；該試驗(yàn)分為5次進(jìn)行，第一次試驗(yàn)自給藥后約1 h進(jìn)行，第5次試驗(yàn)自給藥后約9 h進(jìn)行。在服用150 mg solriamfetol的發(fā)作性睡病患者和服用各種劑量的OSA患者的醒覺(jué)狀況較安慰劑對(duì)照組均有所改善。在發(fā)作性睡病和OSA研究人群中報(bào)告的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率不低于5%且高于安慰劑組）為頭痛、惡心、食欲減退和焦慮。根據(jù)美國(guó)DEA的最終計(jì)劃決定，該藥已于2019年7月上市。Solriamfetol也于2020年1月在歐洲獲批用于相同的適應(yīng)證。

2019年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第2種針對(duì)睡眠障礙的新型藥物：雙重食欲素受體拮抗劑lemborexant（Dayvigo；日本衛(wèi)材），適應(yīng)證為以入睡和（或）睡眠維持困難為特征的成人失眠癥。食欲素神經(jīng)肽信號(hào)系統(tǒng)在醒覺(jué)維持中發(fā)揮作用。阻斷促進(jìn)覺(jué)醒的神經(jīng)肽食欲素A和食欲素B與食欲素受體OX1和OX2的結(jié)合被認(rèn)為可抑制覺(jué)醒驅(qū)動(dòng)。Lemborexant與食欲素OX1和OX2受體結(jié)合，并作為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑發(fā)揮更強(qiáng)有效的OX2抑制作用。Lemborexant可與OX1和OX2受體結(jié)合，并作為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑發(fā)揮更強(qiáng)效的OX2抑制作用。Lemborexant是繼2014年suvorexant上市之后第2款上市的食欲素拮抗劑。根據(jù)DEA的計(jì)劃，Lemborexant將在獲批90 d內(nèi)在美國(guó)上市。

3 神經(jīng)系統(tǒng)藥物

近年來(lái)，腸道微生物菌群在人類(lèi)健康和疾病中的關(guān)鍵作用日益受到關(guān)注。微生物組定義為定植于腸道、呼吸道、皮膚和人類(lèi)機(jī)體其他部位的所有共生微生物的遺傳物質(zhì)，已知其可作為信號(hào)傳導(dǎo)中樞，對(duì)環(huán)境刺激與宿主遺傳和免疫信號(hào)進(jìn)行整合以調(diào)節(jié)宿主的代謝和免疫功能，以及協(xié)調(diào)其對(duì)感染的應(yīng)答。最近，有研究表明，腸道菌群的改變通過(guò)多種作用機(jī)制在A(yíng)D等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮作用[8]。2019年11月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）條件性批準(zhǔn)了治療AD的首創(chuàng)新藥GV-971（甘露寡糖），該藥被認(rèn)為通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的微生態(tài)失調(diào)發(fā)揮作用。本品為分離自褐藻的酸性線(xiàn)狀寡糖的混合物，由上海綠谷制藥公司研發(fā)，適用于中輕度AD的治療和認(rèn)知功能的改善。一項(xiàng)在中國(guó)輕度至中度AD患者中開(kāi)展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GV-971治療開(kāi)始后僅4周，患者的認(rèn)知功能即得到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，并且在為期36周的研究全程期間，每次隨訪(fǎng)訪(fǎng)視時(shí)均觀(guān)察到持續(xù)獲益。根據(jù)AD評(píng)定量表認(rèn)知分量表（ADAS-Cog12），治療組和安慰劑對(duì)照組間評(píng)分的平均差值為2.54分。GV-971安全且耐受良好。GV-971在中國(guó)獲得條件的批準(zhǔn)需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)其作用機(jī)制、安全性和療效。一項(xiàng)將在美國(guó)、歐洲和亞洲開(kāi)展的全球多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)計(jì)劃于2020年初啟動(dòng)，以支持該產(chǎn)品在全球進(jìn)行法規(guī)注冊(cè)，預(yù)計(jì)在5年內(nèi)完成。GV-971已于2019年12月底在中國(guó)上市。

Acorda Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的Inbrija是標(biāo)準(zhǔn)抗帕金森病藥物levodopa的一種新型吸入制劑，2019年已在美國(guó)上市，用于使用卡比多巴/左旋多巴治療的帕金森病患者出現(xiàn)關(guān)閉期癥狀時(shí)的間歇性治療。關(guān)閉期癥狀發(fā)作的特征是在規(guī)律服用抗帕金森病藥物期間出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀，這些癥狀通常會(huì)隨著疾病進(jìn)展而逐漸惡化。2019年下半年，Inbrija也獲得了歐盟的批準(zhǔn)。

Cenobamate（Xcopri）是韓國(guó)SK生物制藥公司發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)的一種新型抗驚厥藥，于2019年11月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，適應(yīng)證為成人部分發(fā)作性癲癇。雖然cenobamate發(fā)揮療效的確切作用機(jī)制尚不清楚，但認(rèn)為該藥物可通過(guò)抑制電壓門(mén)控鈉電流減少神經(jīng)元重復(fù)放電。該藥也是GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。預(yù)計(jì)cenobamate將在通過(guò)DEA的計(jì)劃審評(píng)后于2020年第2季度上市。

第2代鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑siponimod fumarate （Mayzent；諾華） 于 2019年春季在美國(guó)獲批并上市，用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥和活動(dòng)性繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥（SPMS）。2019年下半年，EMA人用藥品委員會(huì)（CHMP）采納了肯定意見(jiàn)，將siponimod用于治療有活動(dòng)性疾病的SPMS成人患者。其表現(xiàn)為復(fù)發(fā)或有炎癥活動(dòng)的影像學(xué)特征，如釓增強(qiáng)的T1病變或活動(dòng)性、新發(fā)或擴(kuò)大的T2病變。該適應(yīng)證于2020年1月在歐洲獲批。

Stemirac（STR-01）是日本札幌醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)并由Nipro公司開(kāi)發(fā)的一種新型細(xì)胞療法，2019年已在日本獲批并上市，用于脊髓損傷的治療。Stemirac由在自體人血清中擴(kuò)增的自體人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞組成。根據(jù)日本在2015年創(chuàng)建的Sakigake（創(chuàng)新藥物）資格認(rèn)定系統(tǒng)，該細(xì)胞療法被認(rèn)定為創(chuàng)新藥物。

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性神經(jīng)退行性疾病，主要在兒童期發(fā)病，累及脊髓和腦干的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。SMA在全球范圍內(nèi)均有發(fā)病，其在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率約為1/11 000，人群攜帶率為1/50。約有95%的SMA亞型涉及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（SMN1）突變。直到2年前，SMA的唯一治療方法是支持性療法；2017年，疾病緩解性藥物nusinersen的上市從根本上改變了I型SMA的治療現(xiàn)狀。2019年，隨著onasemnogene abeparvovec（Zolgensma，由諾華子公司AveXis開(kāi)發(fā)的基于腺相關(guān)病毒載體的基因療法）在美國(guó)獲批和上市，該病治療前景進(jìn)一步得到改善。Zolgensma適用于2歲以下攜帶SMN1基因雙等位基因突變的SMA兒童患者的治療。該藥旨在通過(guò)單次一次性靜脈輸注人SMN基因的功能性拷貝，持續(xù)表達(dá)SMN蛋白，從而潛在地阻止疾病進(jìn)展，以此針對(duì)SMA的遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制從根本上進(jìn)行治療。該療法具有潛在的治愈效果，這一點(diǎn)被用于支持其創(chuàng)紀(jì)錄的210萬(wàn)美元定價(jià)的合理性。該產(chǎn)品在美國(guó)獲得孤兒藥和突破性療法的資格認(rèn)定。

2016年，盡管外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)咨詢(xún)委員會(huì)提出了負(fù)面建議，但FDA仍加速批準(zhǔn)了Sarepta Therapeutics公司的首創(chuàng)外顯子跳躍型藥物eteplirsen用于治療特定基因突變者的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）[9]。3年后，盡管該咨詢(xún)委員會(huì)在數(shù)月前發(fā)表了否定意見(jiàn)（完整的回復(fù)函），F(xiàn)DA仍再次批準(zhǔn)了Sarepta公司的第2款外顯子跳躍型反義藥物golodirsen（Vyondys 53），適用于治療那些已證實(shí)攜帶了適合53號(hào)外顯子跳躍的基因突變的患者。根據(jù)FDA的數(shù)據(jù)，僅有約8%的DMD患者存在這種基因突變；因此，golodirsen被認(rèn)定為孤兒藥。外顯子跳躍療法是基于內(nèi)部缺失的抗肌萎縮蛋白可能保留其部分功能這一發(fā)現(xiàn)；因此，如果被破壞了的開(kāi)放閱讀框可以得到恢復(fù)，則可以恢復(fù)至少具有部分功能的抗肌萎縮蛋白的生成。與eteplirsen的情況相同，golodirsen獲得加速審批是基于替代終點(diǎn)，即在一些接受該藥物治療的患者中觀(guān)察到骨骼肌中的抗肌萎縮蛋白生成量出現(xiàn)增加。FDA得出以下結(jié)論：Sarepta公司提交的數(shù)據(jù)表明，抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白生成量的增加“有可能合理地預(yù)測(cè)DMD患者的臨床獲益，這些患者已證實(shí)攜帶了適合53號(hào)外顯子跳躍的基因突變”[10]，盡管該藥物的臨床獲益，包括運(yùn)動(dòng)功能的改善尚未得到確定。FDA在作出這一決定時(shí)表示，還考慮了與該藥物相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)（感染和腎毒性），以及該疾病可危及生命和使人衰弱的特點(diǎn)以及缺乏可用療法的現(xiàn)實(shí)狀況。Sarepta宣布，將立即開(kāi)始對(duì)golodirsen進(jìn)行商業(yè)分銷(xiāo)。該藥物后續(xù)是否能獲得批準(zhǔn)可能取決于是否能夠通過(guò)驗(yàn)證性試驗(yàn)對(duì)臨床獲益進(jìn)行驗(yàn)證。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD），又稱(chēng)Devic病，是一種累及大腦和脊髓的慢性、復(fù)發(fā)性自身免疫性炎性疾病，以單側(cè)或雙側(cè)視神經(jīng)炎和（或）脊髓炎發(fā)作為特征。NMOSD是一種罕見(jiàn)病，根據(jù)美國(guó)國(guó)家罕見(jiàn)病組織（NORD）的數(shù)據(jù)，全球患病率為1/100 000 ～ 10/100 000[11]。該病病因尚不明確，但在大約2/3的病例中，患者存在水通道蛋白-4（AQP4-IgG）抗體以及補(bǔ)體介導(dǎo)的CNS損傷，通常采用免疫抑制劑或潑尼松治療。2019年夏季，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了NMOSD的新型治療藥物，即Alexion公司的補(bǔ)體抑制劑eculizumab（Soliris）。這是該抗C5單克隆抗體藥物的新適應(yīng)證，該藥已上市，適應(yīng)證包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）和重癥肌無(wú)力。Eculizumab在美國(guó)被立即用于新適應(yīng)證且已獲得孤兒藥認(rèn)定；在日本，其適應(yīng)證NMOSD正在接受監(jiān)管審批。

4 呼吸系統(tǒng)藥物

變應(yīng)原特異性免疫治療是一種逐漸得到廣泛應(yīng)用的治療選擇，用于治療已證實(shí)對(duì)一種或幾種變應(yīng)原敏感的患者。Itulazax是ALK-Abell公司推出的一種新型樹(shù)花粉舌下免疫療法（SLIT），2019年在歐盟（17個(gè)國(guó)家）獲批，并首次在德國(guó)上市。舌下片劑疫苗適用于治療由來(lái)自樺木科樹(shù)木（包括樺木、赤楊、山毛桃、榛樹(shù)、角樹(shù)和橡樹(shù)）的花粉引起的中度至重度過(guò)敏性鼻炎和（或）結(jié)膜炎，且癥狀不能通過(guò)藥物充分控制的成人患者。與可導(dǎo)致不良反應(yīng)且必須由醫(yī)生給藥的皮下免疫治療相比，SLIT療法耐受性良好，患者可在家中服用。

2019年12月，Glenmark Pharmaceuticals公司宣布獲得澳大利亞藥品管理局（TGA）對(duì)固定劑量復(fù)方制劑Ryaltris（鹽酸奧洛他定/糠酸莫米松）的上市許可，該復(fù)方制劑適用于治療12歲以上過(guò)敏性鼻炎和鼻結(jié)膜炎患者。固定劑量的鼻噴劑可單次給予抗組胺藥奧洛他定和皮質(zhì)類(lèi)固醇糠酸莫米松。該藥將在澳大利亞上市，澳大利亞是全球過(guò)敏性鼻炎指數(shù)最高的國(guó)家之一（接近20%，數(shù)據(jù)來(lái)自Seqirus）。

抗白介素-4（IL-4）受體單克隆抗體dupilumab（Dupixent；Regeneron/賽諾菲）于2017年獲批用于治療特應(yīng)性皮炎，2018年獲批用于治療哮喘，第3個(gè)適應(yīng)證于2019年獲批并上市，即與其他藥物聯(lián)合治療病情未得到控制的成人慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）。在dupilumab上市前，CRSwNP的唯一治療選擇是鼻用皮質(zhì)類(lèi)固醇或短程全身使用皮質(zhì)類(lèi)固醇。美國(guó)FDA經(jīng)過(guò)優(yōu)先審評(píng)后，基于2項(xiàng)關(guān)鍵研究（24周SINUS-24和52周SINUS-52研究）批準(zhǔn)了dupilumab的新適應(yīng)證，該2項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)價(jià)了dupilumab 300 mg每2周1次給藥加標(biāo)準(zhǔn)治療法糠酸莫米松噴鼻劑（MFNS）相較安慰劑注射加MFNS（ClinicalTrials.gov識(shí)別碼 NCT02912468和NCT02898454）的療效。在這些研究中，dupilumab顯著改善了關(guān)鍵疾病指標(biāo)，并達(dá)到了所有主要和次要終點(diǎn)：治療減小了息肉大小，減輕了鼻竇渾濁程度和癥狀的嚴(yán)重程度，且耐受性良好。EMA在2019下半年也批準(zhǔn)了這一新適應(yīng)證。

Breztri Aerosphere（布地奈德/格隆溴銨/富馬酸福莫特羅）是由阿斯利康子公司Pearl Therapeutics開(kāi)發(fā)的三聯(lián)療法，2019年在日本獲批上市，用于緩解慢性阻塞性肺?。–OPD）的癥狀。該療法通過(guò)使用基于A(yíng)erosphere遞送技術(shù)的加壓定量吸入器單次吸入Breztri，遞送吸入性皮質(zhì)類(lèi)固醇布地奈德、長(zhǎng)效毒蕈堿激動(dòng)劑格隆溴銨和長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑富馬酸福莫特羅。該三聯(lián)療法越來(lái)越多地用于COPD的治療，在日本有超過(guò)500萬(wàn)人患有此癥，因此，Breztri Aerosphere是首個(gè)在日本獲批的此類(lèi)產(chǎn)品。該療法在歐盟和中國(guó)的申請(qǐng)正在審評(píng)中；美國(guó)FDA已于2019年10月簽發(fā)了一份完整的回復(fù)函。

囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）蛋白嵌入在體內(nèi)多種細(xì)胞的細(xì)胞膜中，在囊性纖維化（CF）的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CFTR在胰腺、汗腺、唾液腺、腸道和生殖器官內(nèi)壁被覆的上皮細(xì)胞以及氣道黏膜下腺中表達(dá)水平最高，而這些恰恰是CF患者體內(nèi)受累及程度最高的器官和組織。CFTR最直接的作用是作為一種受cAMP調(diào)節(jié)的氯離子通道，促進(jìn)氯離子雙向流動(dòng)。除了充當(dāng)氯離子通道本身，CFTR還充當(dāng)通道調(diào)節(jié)劑，影響其他氯離子通道和位于附近的細(xì)胞膜上的鈉離子通道的功能。以缺陷型CFTR蛋白為靶點(diǎn)的新藥發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著CF治療的新紀(jì)元。該類(lèi)藥物中的第一種藥物ivacaftor（Kalydeco）于2012年上市，改變了攜帶某些特定CFTR突變的CF亞組患者的治療狀況。含ivacaftor的聯(lián)合用藥（Orkambi和Symdeko）為更廣泛的CF患者人群增加了治療選擇。FDA于2019年10月批準(zhǔn)了首個(gè)含ivacaftor的復(fù)方制劑Trikafta（elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor）[在新藥申請(qǐng)（NDA）提交后僅3個(gè)月獲批] ，并幾乎立即上市。Trikafta適用于治療年滿(mǎn)12歲并且攜帶至少1個(gè)CFTR基因F508del突變拷貝的患者（無(wú)論其是否攜帶第2個(gè)突變）。這意味著約有90%的CF患者適合接受該三聯(lián)療法。

2019年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)三重激酶[血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）]抑制劑nintedanib（Ofev；勃林格殷格翰）的新適應(yīng)證，即減緩系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病患者肺功能下降的速度。該藥是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療這種罕見(jiàn)肺部疾病的藥物，在美國(guó)的審批過(guò)程中，該藥經(jīng)過(guò)優(yōu)先審評(píng)后同時(shí)被認(rèn)定為孤兒藥和突破性療法，這一結(jié)果基于一項(xiàng)在576例20 ～ 79歲該疾病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（NCT02597933）而得出?；颊呓邮芰?2周的治療，部分患者的治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)100周。療效的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為用力肺活量；結(jié)果顯示，使用尼達(dá)尼布(nintedanib)的患者肺功能下降的程度低于安慰劑組[12]。在活性藥物治療組中觀(guān)察到的總體安全性特征與該治療的已知安全性特征一致。尼達(dá)尼布治療組報(bào)告的最常見(jiàn)嚴(yán)重不良事件為肺炎，發(fā)生率為2.8%，安慰劑組為0.3%。報(bào)告了導(dǎo)致永久性治療藥物減量這一不良反應(yīng)的患者比例分別為34%（尼達(dá)尼布治療組）和4%（安慰劑組）；腹瀉是活性藥物治療組最常見(jiàn)的此類(lèi)不良反應(yīng)。尼達(dá)尼布于2014年獲批用于特發(fā)性肺纖維化成人患者的治療，2015年獲批用于非小細(xì)胞肺癌的治療。

5 心血管系統(tǒng)藥物

Azurity公司的Katerzia（苯磺酸氨氯地平）已于2019年在美國(guó)獲批上市。這種新型鈣通道阻滯劑是第1款也是唯一一款氨氯地平口服混懸劑。它可單獨(dú)使用或與其他抗高血壓藥和抗心絞痛藥聯(lián)合使用，適用于治療成人和兒童高血壓以及成人冠心病。Katerzia為年滿(mǎn)6歲需要或偏好氨氯地平口服液劑型的兒童提供了一種安全有效的即用型口服混懸液。

Daiichi Sankyo公司的esaxerenone（Minnebro）是與Exelixis公司進(jìn)行研究合作期間發(fā)現(xiàn)的一種非甾體類(lèi)、選擇性鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑，于2019年在日本上市。本品適用于治療原發(fā)性高血壓，目前僅為本類(lèi)藥物中的第3款上市藥物。鹽皮質(zhì)激素參與電解質(zhì)和水平衡的調(diào)節(jié)；它們影響上皮細(xì)胞和腎小管中的離子轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致鈉潴留和鉀流失。

2019年3月，AnGes公 司 的beperminogene perplasmid [編碼肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子基因（HGF）的DNA質(zhì)粒]獲得日本厚生勞動(dòng)福利省（MHLW）的條件性批準(zhǔn)，用于治療重癥肢體缺血（CLI）患者。Beperminogene perplasmid是在日本獲批的首個(gè)基因療法產(chǎn)品，適用于改善慢性動(dòng)脈閉塞癥（閉塞性動(dòng)脈硬化癥和Buerger病）患者的潰瘍程度，這些患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療反應(yīng)不佳，且難以進(jìn)行血運(yùn)重建。該藥基于在日本進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)和研究者主導(dǎo)的研究的結(jié)果而獲批。在該批準(zhǔn)條件下，AnGes將對(duì)所有接受該有條件批準(zhǔn)的藥物的患者進(jìn)行驗(yàn)證性研究，并將在5年內(nèi)提交解除批準(zhǔn)條件的申請(qǐng)。AnGes已授權(quán)田邊三菱制藥公司在日本和美國(guó)對(duì)beperminogene perplasmid進(jìn)行商業(yè)化，用于治療包括CLI在內(nèi)的外周動(dòng)脈疾病。田邊三菱于2019年9月上市了該產(chǎn)品，商品名為Collategene。

6 腎-泌尿系統(tǒng)藥物

在獲得歐盟批準(zhǔn)后將近1年，阿斯利康公司的磷酸鹽結(jié)合劑環(huán)硅酸鈉鋯（Lokelma）于2019年初在斯堪的納維亞首次上市。該藥的適應(yīng)證為高鉀血癥，高鉀血癥是一種嚴(yán)重疾病，特征為與心血管、腎臟和代謝疾病相關(guān)的血鉀水平升高。對(duì)于患有慢性腎臟疾?。–KD）的患者和服用常見(jiàn)治療心力衰竭藥物例如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑的患者，高鉀血癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。為了防止高鉀血癥復(fù)發(fā)，RAAS抑制劑療法因其可能會(huì)損害心腎功能并增加死亡風(fēng)險(xiǎn)而經(jīng)常被調(diào)整劑量或停止用藥。3項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和一項(xiàng)開(kāi)放性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持了Lokelma的上市申請(qǐng)，其中高鉀血癥患者接受了長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的治療。在這些試驗(yàn)中，接受Lokelma治療的患者血鉀達(dá)正常水平的中位時(shí)間為2.2 h，98%的患者血鉀水平在48 h內(nèi)從基線(xiàn)值達(dá)到正常水平。Lokelma表現(xiàn)出長(zhǎng)達(dá)1年的持續(xù)的血鉀水平控制效果。

7 血液系統(tǒng)疾病藥物

2019年，首創(chuàng)新藥缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑roxadustat （Airuizhuo，艾瑞卓）在中國(guó)首次上市。HIF-PH抑制劑是一類(lèi)新型口服活性促紅細(xì)胞生成藥物，通過(guò)穩(wěn)定HIF復(fù)合物和刺激促紅細(xì)胞生成素的內(nèi)源性生成發(fā)揮作用。Roxadustat的適應(yīng)證為透析依賴(lài)性（血液透析/腹膜透析）CKD患者的貧血治療。該藥由FibroGen公司開(kāi)發(fā)，并授權(quán)阿斯利康公司在中國(guó)市場(chǎng)進(jìn)行銷(xiāo)售。

2019年6月， EC授予Bluebird Bio公司的betibeglogene darolentivec（Zynteglo）有條件上市許可，該基因療法適用于年滿(mǎn)12歲的非β0/β0基因型的輸血依賴(lài)性β-地中海貧血（TDT）患者；這些患者適合接受造血干細(xì)胞移植（HSC），但苦于找不到合適的人白細(xì)胞抗原（HLA）配型的HSC供體而無(wú)法接受移植術(shù)。一次性基因療法采用編碼βA-T87Q-球蛋白基因的自體CD34+細(xì)胞，對(duì)TDT的潛在遺傳學(xué)病因進(jìn)行糾治，使符合治療標(biāo)準(zhǔn)的患者有可能終生擺脫輸血依賴(lài)。 Betibeglogene darolentivec由EMA公司的PRIME項(xiàng)目開(kāi)發(fā)，該藥也被選為EMA的自適應(yīng)路徑試點(diǎn)項(xiàng)目。 EMA于2019年10月下旬批準(zhǔn)了Zynteglo的精煉生產(chǎn)工藝，為公司在2020年初開(kāi)始上市該藥品做好了準(zhǔn)備。

FDA于2019年11月批準(zhǔn)luspatercept（Reblozyl；Acceleron Pharma/Celgene）的適應(yīng)證，即需要定期輸注紅細(xì)胞（RBC）的β-地中海貧血成人患者的貧血治療。Luspatercept是首個(gè)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）抑制性紅細(xì)胞成熟劑，代表一類(lèi)新型療法，其通過(guò)調(diào)節(jié)紅細(xì)胞成熟后期階段幫助患者減輕紅細(xì)胞輸注負(fù)荷。該藥經(jīng)過(guò)優(yōu)先審評(píng)后，基于一項(xiàng)關(guān)鍵性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心Ⅲ期BELIEVE研究（NCT02604433）結(jié)果獲批；該研究評(píng)價(jià)了luspatercept對(duì)于需要定期輸注RBC（定義為每24周輸注6 ～ 20個(gè)單位的RBC，并且在5個(gè)周期無(wú)輸血期不少于35一天）的β-地中海貧血成人患者的貧血治療的療效。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)達(dá)到了具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。在luspatercept組中，21.4%的患者在隨機(jī)化后第13 ～ 24周期間達(dá)到了RBC輸血負(fù)荷較基線(xiàn)降低不低于33%（至少降低2個(gè)單位），相比之下，安慰劑組降低了4.5%。該研究還達(dá)到了關(guān)鍵次要終點(diǎn)，包括第37 ～ 48周期間輸血負(fù)荷至少降低33%（至少降低2個(gè)單位），輸血負(fù)荷降低的比例在luspatercept組中為19.6%，安慰劑組為3.6%。其他有效性終點(diǎn)包括第13 ～ 24周和第37 ～ 48周期間輸血負(fù)荷至少降低50%（至少降低2個(gè)單位）。第13 ～ 24周時(shí)，觀(guān)察到luspatercept治療組中有7.6%的患者（安慰劑組中有1.8%的患者）輸血負(fù)荷降低至少50%；第37 ～ 48周時(shí)，這一比例分別為10.3%和0.9%。該藥被認(rèn)定為孤兒藥，獲批后1周內(nèi)在美國(guó)上市。先天性甲型血友病的主要治療方法是在必要時(shí)給予凝血因子替代治療聯(lián)合重組凝血因子VⅢ（rFVⅢ）以達(dá)到止血或預(yù)防出血發(fā)作的目的。現(xiàn)有凝血因子濃縮制劑的一個(gè)主要缺點(diǎn)是需要頻繁（通常為每日1次）給藥，因此許多患者最終需要放置中心靜脈通路裝置。這些器械可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件，如感染和血栓形成，這是該療法的一個(gè)嚴(yán)重缺陷，尤其是用于兒童患者時(shí)。因此，開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效rFVⅢ制劑已成為一個(gè)重要目標(biāo)。2019年，一種此類(lèi)生物制劑已在包括美國(guó)、歐盟、加拿大和日本在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家獲批，即諾和諾德公司的糖基化 rFVⅢ，turoc-tocog α pegol（Esperoct）。 該 藥于第3季度在德國(guó)和瑞士市場(chǎng)首次上市，用于治療和預(yù)防年滿(mǎn)12歲的甲型血友?。ㄏ忍煨阅蜃覨VⅢ缺乏癥）患者的出血。雖然該藥已于2012年在歐盟獲得孤兒藥認(rèn)定，但在2019年5月批準(zhǔn)上市許可時(shí)，諾和諾德要求撤銷(xiāo)這一認(rèn)定。

真性紅細(xì)胞增多癥（PV）是一種罕見(jiàn)的血液病，患者體內(nèi)往往生成過(guò)量的RBC。這會(huì)導(dǎo)致血液變得比正常情況下更黏稠，更容易形成血凝塊，并增加卒中和心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 EC已于2019年2月批準(zhǔn)PharmaEssentia公司的ropeginterferonalfa-2b（Besremi）單藥治療不伴有癥狀性脾腫大的成人PV。 Besremi是首款也是唯一一款獲批的PV治療藥物，無(wú)論患者既往是否暴露于羥基脲均可使用。該批準(zhǔn)適用于所有28個(gè)歐盟成員國(guó)以及冰島、挪威和列支敦士登； Besremi在歐洲的上市許可持有者為AOP Orphan Pharmaceuticals公司。該藥首先在奧地利和德國(guó)上市。

鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）是一種累及紅細(xì)胞的慢性、終身遺傳性血液疾病。由于基因突變， SCD患者的紅細(xì)胞中含有異常類(lèi)型的血紅蛋白，稱(chēng)為鐮狀血紅蛋白（HbS）。在低氧張力狀態(tài)下，這些紅細(xì)胞發(fā)生聚集并變成鐮狀或新月形，使其難以通過(guò)小血管。鐮狀紅細(xì)胞還表現(xiàn)出一種逐漸增加的傾向，即相互黏附和黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞。 SCD患者會(huì)發(fā)生血管阻塞性危象（VOC），當(dāng)紅細(xì)胞變硬、變黏和失去韌性阻塞血管時(shí)就發(fā)生這種危象，導(dǎo)致劇烈疼痛。鐮狀紅細(xì)胞危象可導(dǎo)致器官損傷、卒中、肺部并發(fā)癥和包括急性胸部綜合征在內(nèi)的其他不良后果，而這些可能是導(dǎo)致該患者群體死亡的主要原因[12]。如2019年報(bào)告[4]所示， 2018年上市了50年來(lái)的首款新型SCD療法。 2019年批準(zhǔn)了另外2種新的治療選擇。

SCD與慢性炎癥相關(guān)，可引起細(xì)胞黏附蛋白（包括P-選擇素）水平上升；這會(huì)進(jìn)一步增加血管和血細(xì)胞的黏性，加速血流中血細(xì)胞的黏附和聚集。這種情況可能會(huì)引起疼痛和危及生命的VOC。諾華公司的crizanlizumab（Adakveo）是一種新型SCD靶向療法，已在PDUFA日期前2個(gè)月，即2019年11月獲得FDA批準(zhǔn)。Crizanlizumab是一種可與P-選擇素結(jié)合的單克隆抗體。該批準(zhǔn)基于一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)安慰劑對(duì)照SUSTAIN研究結(jié)果的支持；該研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，crizanlizumab可使VOC的中位年發(fā)生率顯著降低45%（1.63vs2.98）。此外，患者每年的中位住院天數(shù)也減少了42%（4 dvs6.87 d）[13]。

FDA在2019年11月（遠(yuǎn)早于PDUFA日期）授予了另一種SCD抗鐮變首創(chuàng)藥物voxelotor[Oxbryta；Global Blood Therapeutics（GBT） 公司]加速審批資格。Voxelotor是一種血紅蛋白聚合反應(yīng)抑制劑，可直接發(fā)揮抗鐮變作用，已經(jīng)在動(dòng)物模型以及SCD患者中證實(shí)其具有療效。Voxelotor通過(guò)增加血紅蛋白與氧氣的親和力，防止鐮狀血紅蛋白發(fā)生聚合反應(yīng)以及紅細(xì)胞鐮變。該藥的批準(zhǔn)基于一項(xiàng)Ⅲ期研究HOPE（NCT03036813）的數(shù)據(jù)，該研究入組了274例年滿(mǎn)12歲的SCD患者。研究顯示，治療24周后，voxelotor治療組中有51%的患者達(dá)到血紅蛋白升高大于 1 g · dL-1的終點(diǎn)（替代終點(diǎn)），而安慰劑組中有6.5%的患者達(dá)到血紅蛋白升高大于 1 g · dL-1[14]。但是，該研究未發(fā)現(xiàn)VOC發(fā)生率降低。Voxelotor治療組至少10%的患者中發(fā)生的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（與安慰劑組相比發(fā)生率差值大于 3%）為頭痛（26%vs22%）、腹瀉（20%vs10%）、腹痛（19%vs13%）、惡心（17%vs10%）、疲乏（14%vs10%）、皮疹（14%vs10%）和發(fā)熱（12%vs7%）。作為加速審批的一個(gè)條件，GBT公司將在HOPE-KIDS 2研究中繼續(xù)獲批后的驗(yàn)證性研究，旨在采用經(jīng)顱多普勒血流速度證明其可降低2 ～ 15歲兒童卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。該產(chǎn)品已于2019年12月上市。

2019年初，抗補(bǔ)體5（C5）單克隆抗體ravulizumab（Ultomiris；Alexion）在美國(guó)上市，用于治療成人PNH患者。這種極其罕見(jiàn)的導(dǎo)致人體衰弱的血液疾病以溶血為特征，即紅細(xì)胞被補(bǔ)體系統(tǒng)所破壞。PNH在所有種族、背景和年齡的男性和女性中均可發(fā)病，平均發(fā)病年齡在30歲左右。癥狀包括疲勞、吞咽困難、呼吸急促、腹痛、勃起功能障礙、排深色尿和貧血。慢性溶血的最嚴(yán)重后果是血