蔡東成，劉紅霞，劉丹媚，郝海平，何朝勇*

（1.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京210009；2.中國藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京211198）

脂質(zhì)代謝紊亂是指由于遺傳、代謝或者轉(zhuǎn)運(yùn)異常導(dǎo)致的血液中一種或者多種血脂超出正常范圍的狀態(tài)。高脂血癥主要是指血漿中膽固醇（cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白-膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）高于正常范圍和血漿高密度脂蛋白-膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）低于正常范圍的癥狀[1]。高脂血癥促進(jìn)脂質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)皮下大量沉積導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易于破裂形成血栓，堵塞冠脈或腦血管造成心?；蚰X卒中。大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床醫(yī)學(xué)研究證明，高脂血癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD) 的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一[2-3]。

目前臨床上常用的降脂藥物有他汀類、貝特類和煙酸類藥物。在過去的20年中，他汀類藥物一直是用于治療高脂血癥的首選藥物[4]，其降低TC和LDL-C水平的同時(shí)升高HDL-C水平。但他汀類藥物也有一系列副作用，會(huì)造成血糖升高、肌肉酸痛，長期服用也可能造成橫紋肌溶解、肝腎毒性等副作用[5]。目前已有的降脂療法對特定患者人群無法達(dá)到預(yù)期療效，新的藥物組合療法正被運(yùn)用于臨床，同時(shí)具有新的作用機(jī)制的降脂藥物和新的藥物靶點(diǎn)也被逐漸確證發(fā)現(xiàn)，本文根據(jù)膽固醇在體內(nèi)吸收、合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及TG合成規(guī)律綜述了脂質(zhì)代謝和降脂藥物以及相關(guān)藥物靶標(biāo)的最新研究進(jìn)展。

1 膽固醇代謝調(diào)節(jié)及相關(guān)藥物

1.1 膽固醇吸收調(diào)節(jié)及藥物

人體獲得膽固醇的主要途徑是通過自身內(nèi)源性合成和從飲食中經(jīng)小腸吸收，機(jī)體每種細(xì)胞幾乎都可以利用乙酰輔酶A為原料合成膽固醇，但是從飲食中的獲得則更為直接。小腸中吸收膽固醇的主要來源有：食物、經(jīng)肝腸循環(huán)的膽汁和脫落的小腸上皮細(xì)胞中的膽固醇，因此阻斷小腸中膽固醇的吸收可以直接并有效降低血漿中膽固醇的水平。

1.1.1 膽汁酸螯合劑 經(jīng)肝腸循環(huán)的膽汁中攜帶大量的膽固醇，是由肝臟細(xì)胞ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G5/G8（ATP-binding cassette subfamily G5/G8）外排到膽汁中。人體每天外排到膽汁中的膽固醇約800 ～ 1200 mg，大多以游離形式存在，被小腸上皮細(xì)胞直接吸收。膽汁酸螯合劑如考來烯胺可以阻止膽汁酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽汁酸或膽固醇隨糞便排出，從而降低膽固醇水平[6]。

1.1.2 NPC1L1與依折麥布 2004年Altmann等[7]通過生物信息學(xué)結(jié)合基因敲除技術(shù)發(fā)現(xiàn)Niemann-Pick C1 like 1（NPC1L1）蛋白高效介導(dǎo)膽固醇的吸收過程，如圖1所示，其主要表達(dá)在小腸黏膜刷狀緣細(xì)胞膜上。NPC1L1敲除小鼠與野生型小鼠相比膽固醇吸收效率下降約70%，而對其他脂類分子的吸收基本不變[7]。依折麥布（ezetimibe）是基于此靶點(diǎn)上市并進(jìn)入臨床使用的唯一藥物。在臨床使用上依折麥布和他汀類藥物的作用機(jī)制互補(bǔ)，同時(shí)使用可以減少膽固醇的吸收和內(nèi)源性膽固醇的合成，同時(shí)可以升高HDL-C水平[8]。SHARP和IMPROVE-IT兩項(xiàng)臨床研究表明，辛伐他汀與依折麥布聯(lián)合用藥相比較于辛伐他汀單獨(dú)使用，可以使心血管事件分別下降17%和7%，并且表現(xiàn)出較好的安全性[9-10]，這為高脂血癥的臨床治療及ASCVD的防控提供了新的治療思路。

1.1.3 抑制膽固醇吸收新靶點(diǎn) 2018年Zhang等[11]在對我國新疆地區(qū)進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，以牛羊肉、奶制品為主要食物的哈薩克族冠心病的發(fā)病率比漢族及維吾爾族低，且血漿中LDL-C水平也較低。全基因組外顯子測序發(fā)現(xiàn)，家系中LDL-C低水平成員的LIM Domain and Actin Binding 1（LIMA1）基因的一個(gè)雜合移碼缺失突變?yōu)镵306fs，基于LIMA1基因敲除小鼠研究發(fā)現(xiàn)，LIMA1蛋白可以與NPC1L1蛋白和肌球蛋白Vb相互作用介導(dǎo)膽固醇在小腸的內(nèi)吞。LIMA1基因的功能缺失性突變使NPC1L1蛋白功能受阻，膽固醇在小腸吸收減少[12]。因此，阻斷LIMA1與NPC1L1蛋白間的相互作用為降低膽固醇吸收藥物的研發(fā)提供了新的方向和思路。

如圖1所示，膽固醇在被吸收進(jìn)入細(xì)胞之后，大部分會(huì)被?；o酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（acyl-CoA: cholesterol acyltransferase，ACAT）催化形成膽固醇酯以脂滴的形式儲存在細(xì)胞中[13]。研究發(fā)現(xiàn)ACAT2敲除小鼠從飲食中獲取膽固醇能力下降，同時(shí)肝臟和小腸中膽固醇酯的含量也明顯降低[14]，而敲除ACAT1對肝臟和小腸的膽固醇吸收沒有明顯影響，因此ACAT2可以作為膽固醇吸收抑制劑的潛在靶標(biāo)。

1.2 抑制膽固醇內(nèi)源性合成及相關(guān)藥物

他汀類藥物是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的降膽固醇藥物，其作用靶點(diǎn)是羥甲基戊二酸單酰輔酶A還 原 酶（hydroxy methylglutaryl coenzyme A reductase；HMGCR）這一膽固醇合成過程中的關(guān)鍵限速酶（如圖2所示）。他汀類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中開環(huán)羥基酸部分與HMG-CoA結(jié)構(gòu)類似，但其與HMGCR的親和力遠(yuǎn)高于HMG-CoA，進(jìn)而競爭性地抑制二羥基甲基戊酸的生成，抑制膽固醇的合成[15]。此外，他汀類藥物在降低膽固醇之后會(huì)反饋性地升高肝臟中低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LdlR）的水平，增強(qiáng)肝臟對血液中LDL-C的攝取，使血漿中LDL-C處于較低的水平[16]。洛伐他汀是由美國默克公司開發(fā)并于1987年上市的第1個(gè)他汀類藥物，目前他汀類藥物已經(jīng)發(fā)展到第2代，在臨床上也取得了巨大的成功[17]。

1.2.1 促進(jìn)羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶降解 雖然他汀類藥物取得了巨大的成功，但是長期使用他汀類藥物會(huì)使HMGCR的水平以負(fù)反饋的方式代償性升高。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的水平較低時(shí)，細(xì)胞內(nèi)固醇調(diào)節(jié)元件蛋白（sterol regulatory element binding proteins，SREBP）被激活，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子活性，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，上調(diào)膽固醇合成相關(guān)基因的表達(dá)[18]，同時(shí)，他汀對HMGCR的抑制導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)羊毛甾醇和二氫羊毛甾醇的水平下降，二者可以促進(jìn)HMGCR的降解，因此導(dǎo)致其在細(xì)胞內(nèi)半衰期延長，蛋白水平升高，進(jìn)而削弱他汀類藥物作用[19]。當(dāng)停藥之后，高水平的HMGCR會(huì)導(dǎo)致血脂的反跳性升高，出現(xiàn)停藥反應(yīng)[20]。基于此現(xiàn)象，Jiang等[21]在HMGCR降解機(jī)制的基礎(chǔ)上，篩選出一個(gè)促進(jìn)HMGCR蛋白降解的化合物Cmpd 81，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Cmpd 81可以促進(jìn)HMGCR的泛素-蛋白酶體途徑降解，減少他汀誘導(dǎo)的HMGCR蛋白累積。在小鼠模型中，Cmpd 81單獨(dú)使用可降低膽固醇水平并減少LdlR敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成；同時(shí)Cmpd 81和他汀藥物聯(lián)用可進(jìn)一步降低膽固醇水平。這一研究也為提高他汀類藥物的作用，減少他汀類藥物副作用方面提供了新的思路和角度。

1.2.2 SREBP-SCAP途徑抑制劑 細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)尤其是膽固醇的合成受到膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol-regulatory element binding protein，SREBP）的精密調(diào)控。SREBP是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位蛋白，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平升高時(shí)，SREBP與固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白裂解激活蛋白（SREBP cleavage-activating protein，SCAP）結(jié)合，后者與Insig（insulin-induced gene）蛋白結(jié)合而將其錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上為無活性的前體形式，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低時(shí)，SCAP與Insig蛋白解偶聯(lián)，SREBP進(jìn)而轉(zhuǎn)位到高爾基體被蛋白水解酶 S1P （Site-1 protease）與 S2P（Site-1protease）水解成為有活性形式的轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)上調(diào)控制膽固醇合成相關(guān)基因和LdlR的表達(dá)（見圖2）[22]。實(shí)驗(yàn)研究表明肝臟特異性敲除SCAP或S1P可降低小鼠血漿中TC和TG水平[23]。Tang等[24]通過篩選發(fā)現(xiàn)了SREBP特異性抑制劑白樺酯醇，其可以促進(jìn)SCAP與INSIG的結(jié)合，抑制SREBP的活化。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白樺酯醇可以降低高脂喂養(yǎng)的小鼠TC和TG水平，提高胰島素敏感性，并可以減少LdlR敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。此外，Lisa等[25]通過對內(nèi)源性代謝物的篩選發(fā)現(xiàn)25-羥基維生素D可以促進(jìn) SCAP的泛素化修飾，導(dǎo)致其降解，進(jìn)而降低SREBP的活化，并且此作用獨(dú)立于維生素D受體，說明了25-羥基維生素D作為降脂藥物的可能性。

1.2.3 ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑 ATP-檸檬酸裂解酶（ATP citrate lyase，ACL）是存在于細(xì)胞漿中負(fù)責(zé)產(chǎn)生乙酰輔酶A的一種酶，如圖2所示，其催化檸檬酸和輔酶A分別轉(zhuǎn)化成草酰乙酸和乙酰輔酶A。乙酰輔酶A是脂肪酸、膽固醇合成的初始原料，因此抑制ACL的活性可以降低膽固醇和脂肪酸的合成。bempedoic acid是全球首個(gè)人工合成的ACL小分子抑制劑，研究表明其可以抑制ACL活性并激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)bempedoic acid降低膽固醇、TG水平的同時(shí)抵抗動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[26]。臨床試驗(yàn)中，bempedoic acid同樣可以降低LDL-C的水平，Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其還可以降低患者高敏C反應(yīng)蛋白的水平，具有良好的安全性和患者耐受性，并且與他汀類藥物聯(lián)用可以進(jìn)一步降低LDL-C水平[27-28]。最新臨床試驗(yàn)表明，對于他汀類藥物治療效果不佳的患者，bempedoic acid治療可顯著降低LDL-C水平[29]。目前該藥已經(jīng)完成上市前的臨床試驗(yàn)，相信在不久的未來，心血管疾病患者會(huì)有新的降脂藥物選擇。

1.3 膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)及相關(guān)藥物

膽固醇在體內(nèi)及細(xì)胞內(nèi)處于高度動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其代謝也受到精密調(diào)控。膽固醇除了由肝臟合成或者經(jīng)食物吸收之外，其在體內(nèi)也會(huì)經(jīng)歷一系列的轉(zhuǎn)化過程。HDL在介導(dǎo)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程中起著重要作用。HDL主要由肝臟和小腸合成分泌。血漿中VLDL和LDL在TG水解的過程中，表面組分解離也可形成新生的HDL。HDL可以轉(zhuǎn)運(yùn)肝外組織或細(xì)胞內(nèi)過量的膽固醇，膽固醇在卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶催化作用下生成膽固醇酯，成熟的HDL可以將膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟中，肝臟進(jìn)一步代謝生成膽汁酸或者激素等[30]。因此HDL可以抑制肝外組織或細(xì)胞如巨噬細(xì)胞內(nèi)過多的膽固醇積累，防止泡沫細(xì)胞的形成，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。此外，研究表明HDL具有抗氧化的功能[31]。

1.3.1 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）同樣由肝臟合成并分泌到血液中，其可以結(jié)合HDL，將HDL攜帶的膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)到VLDL和LDL上。因此基于HDL抗炎和膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的作用，抑制CETP活性以升高HDL水平，降低LDL水平的調(diào)脂策略被提出，CETP抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，由于高血壓副作用，2006年輝瑞研發(fā)的CETP抑制劑torcetrapib臨床試驗(yàn)宣告失敗[32]。同樣，2012和2015年羅氏和禮來先后終止了其CETP抑制劑的后續(xù)臨床試驗(yàn)[33-34]。2017年6月默沙東宣布CETP抑制劑安塞曲匹（anacetrapib）Ⅲ期臨床研究到達(dá)終點(diǎn)[35]。與安慰劑/阿托伐他汀組相比anacetrapib/阿托伐他汀組的心血管事件發(fā)生率僅下降了9%，因此默沙東隨后也放棄了對該藥物的繼續(xù)研發(fā)。基于抑制CETP活性，降低LDL水平升高HDL水平以降低心血管事件發(fā)病率的策略似乎需要進(jìn)一步更加嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的論證，CETP的成藥性以及目前CETP抑制劑所表現(xiàn)出的脫靶效應(yīng)也是藥物學(xué)家需要深入研究的方向之一。

1.3.2 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑 肝細(xì)胞可通過細(xì)胞表面表達(dá)的LdlR攝取HDL和LDL攜帶的膽固醇及膽固醇酯。LDL中主要的載脂蛋白ApoB100可與LdlR結(jié)合形成復(fù)合物，復(fù)合物被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)LDL與LdlR分離，膽固醇酯被水解生成膽固醇進(jìn)一步生成膽汁酸或進(jìn)入其他代謝途徑，而LdlR返回到細(xì)胞膜上進(jìn)一步循環(huán)利用。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilize/kexin 9，PCSK9）是于2003年發(fā)現(xiàn)的與家族性高膽固醇血癥密切相關(guān)的一種蛋白[36]。如圖2所示，PCSK9可以競爭性地和肝細(xì)胞表面的LdlR結(jié)合，并被內(nèi)吞至細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致LdlR在細(xì)胞內(nèi)被降解，使得肝臟攝取LDL減少，從而使血漿中膽固醇水平升高[37-38]。因此抑制PCSK9的活性可以減少LdlR在細(xì)胞內(nèi)的降解，增加肝臟對LDL的清除能力，使血液中膽固醇水平進(jìn)一步降低。PCSK9也被認(rèn)為是繼HMGCR之后最可靠的降脂藥物靶點(diǎn)。2015年美國安進(jìn)公司研發(fā)的PCSK9單克隆抗體evolocumab被歐盟批準(zhǔn)上市，緊隨其后，賽諾菲公司的PCSK9抑制劑獲批上市。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明2種PCSK9抑制劑均可降低LDL-C水平，降低心血管事件的發(fā)生，表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性[39-40]。目前，很多醫(yī)藥公司如輝瑞、諾華等公司的PCSK9的單克隆抗體以及小分子抑制劑處于臨床試驗(yàn)階段，均在降低膽固醇領(lǐng)域顯示出良好的前景[41]。PCSK9抑制劑的研發(fā)無疑是降血脂領(lǐng)域的一項(xiàng)突破，相信會(huì)有更多PCSK9抑制劑出現(xiàn)。

2 調(diào)節(jié)三酰甘油水平及相關(guān)藥物

高TG血癥目前也被認(rèn)為是發(fā)生心血管事件的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一。多項(xiàng)臨床研究均表明高水平TG與冠心病患者全因死亡率升高密切相關(guān)[42-43]。肥胖、糖尿病等心血管疾病高危人群同樣常伴隨有高TG血癥。目前臨床上使用的降TG藥物是貝特類和煙酸類藥物。貝特類藥物作用靶點(diǎn)是過氧化物酶體增殖劑激活受體α（peroxisome proliferatorsactivated receptor α，PPAR-α），PPAR-α 可 調(diào) 節(jié) 體內(nèi)脂質(zhì)代謝，其被激活之后，脂肪酸氧化增強(qiáng)，TG水平降低。目前已經(jīng)上市的貝特類藥物有氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特等。煙酸類藥物屬于B族維生素類，大劑量使用時(shí)可以顯示出降脂作用。但是由于煙酸類藥物有皮膚潮紅和胃腸道等副作用，其應(yīng)用也受到限制。

2.1 抑制三酰甘油合成

2.1.1 載脂蛋白C-Ⅲ抑制劑 血液中的脂質(zhì)需要與特定的載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白才能被運(yùn)輸?shù)綑C(jī)體的各個(gè)部位。載脂蛋白C-Ⅲ（ApoC-Ⅲ）是由肝臟和小腸分泌，廣泛存在于富含TG脂蛋白（triglyceride-rich lipoproteins，TRL） 如 VLDL和LDL上的一類載脂蛋白，研究發(fā)現(xiàn)其可以抑制脂蛋白脂酶和肝脂酶的活性，減少TG被水解吸收。孟德爾隨機(jī)遺傳研究發(fā)現(xiàn)，人群中ApoC-Ⅲ基因功能缺失突變與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化減少有關(guān)，多種族研究發(fā)現(xiàn)ApoC-Ⅲ基因功能缺失突變攜帶者的血漿TG降低，HDL-C水平升高，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度降低[44]?；驕y序工作發(fā)現(xiàn)ApoC-Ⅲ的錯(cuò)義突變或其單克隆抗體可以降低小鼠血液循環(huán)中TRL的水平，因此ApoC-Ⅲ蛋白可能作為降低TG的潛在靶點(diǎn)[45]。Volanesorsen是 Ionis Pharmaceuticals公司研發(fā)的反義寡核苷酸藥物。臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其可以降低健康人和患者的TG水平。兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)APPROACH和COMPASS均表現(xiàn)出良好效果，但是臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)volanesorsen可引起血小板減少，其上市之后的安全性仍需要關(guān)注[46-47]。AROAPOC3是Arrowhead公司研發(fā)的一種靶向ApoCⅢ的RNAi療法，并且已獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征。除此之外，還有很多以ApoCⅢ蛋白為靶點(diǎn)開發(fā)的反義寡核苷酸藥物、RNAi療法、單克隆抗體等正處于研發(fā)階段[48]。

2.1.2 血管生成素樣蛋白抑制劑 血管生成素樣蛋白（angiopoietin-like Proteins，ANGPTL）是一類由肝臟合成分泌的糖蛋白，ANGPTL家族有8個(gè)成員，目 前，ANGPTL3、ANGPTL4和ANGPTL8均 被 發(fā)現(xiàn)與血脂代謝有關(guān)。研究表明ANGPTL3以不可逆的方式與脂蛋白脂酶結(jié)合，導(dǎo)致循環(huán)中乳糜微粒和VLDL代謝增多?；谌巳貉芯亢突蚪M關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)ANGPTL3和ANGPTL4的無義突變均與循環(huán)低水平TG和心血管事件發(fā)生率降低有關(guān)[49-51]。再生元公司的ANGPTL3單克隆抗體evinacumab和Akcea公司的反義核酸藥物AKCEA-ANGPTL-LRx目前處于臨床研究階段。根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，evinacumab可以降低健康人和家族性高膽固醇血癥患者的TG和LDL-C水平，并在試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性[52-54]。并且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)evinacumab降低LDL-C水平的作用不依賴于LdlR，為LdlR基因缺陷患者的降脂治療提供了新的選擇[55]。

目前，以他汀類藥物為主的降低膽固醇療法雖然在控制心血管疾病中取得了巨大成功，但是心血管疾病發(fā)病率仍居高不下，高TG血癥所帶來的心血管風(fēng)險(xiǎn)逐漸被認(rèn)識?；诮档蚑G水平的療法也被用于臨床研究，除上述提到的降低TG新的藥物之外，omega-3脂肪酸類藥物在臨床上也取得了不錯(cuò)的降低TG的效果[56]。

3 結(jié)語與展望

血液中脂質(zhì)成分復(fù)雜、動(dòng)態(tài)且多變，并且受到遺傳、飲食習(xí)慣、環(huán)境等多種因素的影響。目前以干預(yù)糖脂代謝的方式降低心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展已經(jīng)成為常用的治療手段，并且隨著研究的不斷進(jìn)展，從單純的降脂理念也逐漸轉(zhuǎn)變成為調(diào)整血脂水平，維持脂質(zhì)代謝的動(dòng)態(tài)平衡。近年來，降脂藥物領(lǐng)域也涌現(xiàn)出像PCSK9單克隆抗體、ANGPTL反義寡核苷酸、NPC1L1抑制劑等多種創(chuàng)新藥物，與脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因和靶點(diǎn)也不斷被發(fā)現(xiàn)確證。除上述提到的創(chuàng)新藥物之外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)AMPK激動(dòng)劑同樣可以降低血液中脂質(zhì)水平，并可以減少高脂喂養(yǎng)ApoE敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，目前，AMPK激動(dòng)劑小檗堿正處于臨床研究階段[57]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)AMPK激動(dòng)劑AICAR可以抑制炎癥信號，減少血管炎癥的發(fā)生[58]。相信隨著脂質(zhì)代謝的基礎(chǔ)研究和臨床研究的不斷深入，會(huì)有越來越多新的作用機(jī)制并且安全性良好的降血脂藥物走向臨床。