李遠(yuǎn)文

(深圳技師學(xué)院，廣東 深圳 518116)

對乙酰氨基酚的化學(xué)名為4'-羥基乙酰苯胺，商品名為撲熱息痛。屬于乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，對乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當(dāng),幾乎沒有抗炎抗風(fēng)濕作用,對血小板和凝血時間無明顯影響,對胃腸道無明顯刺激,適合于不宜使用阿司匹林的患者,為一線止痛藥，是全世界應(yīng)用最廣泛的藥物之一。1878年由Morse首次合成對乙酰氨基酚，1893年由 VonMering首先用于臨床。在美國1955年就成為非處方藥， 我國于20世紀(jì)5O年代末期開始生產(chǎn)[1]。對乙酰氨基酚的合成方法很多，但其核心是制備對氨基苯酚，對氨基苯酚是多種合成路線制備對乙酰氨基酚的共同中間體。

目前，國內(nèi)很多醫(yī)藥原料生產(chǎn)廠家生產(chǎn)對乙酰氨基酚均采用文獻(xiàn)[2]方法經(jīng)改良后由對氨基苯酚(p-aminophenol)通過與冰醋酸進行?；磻?yīng)，得到對乙酰氨基酚粗品，經(jīng)精制純化而得成品,反應(yīng)方程式如下：

由于對乙酰氨基酚的產(chǎn)量大，生產(chǎn)廠家多，市場競爭激烈，對于如何降低對乙酰氨基酚的生產(chǎn)成本，是各生產(chǎn)廠家都在認(rèn)真思考和摸索的課題。一般來說，原料藥物的生產(chǎn)廠家對生產(chǎn)成本的研究主要集中在所使用原料的質(zhì)量、生產(chǎn)工藝路線以及工藝參數(shù)控制等方面,很少關(guān)注到生產(chǎn)過程中的副產(chǎn)物稀醋酸的充分利用，筆者通過生產(chǎn)實踐發(fā)現(xiàn),現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝有一個明顯缺點為反應(yīng)副產(chǎn)物稀醋酸含量較高(50%以上,g/g)，導(dǎo)致原料冰醋酸不能充分利用。為提高冰醋酸的利用率,我們根據(jù)化學(xué)平衡移動原理設(shè)計了用稀醋酸首先酰化的生產(chǎn)工藝，投料質(zhì)量配比為對氨基苯酚:稀醋酸:母液:冰醋酸=1∶1∶1∶0.4。這樣，冰醋酸的用量比例由原來的1降為0.4，降低了生產(chǎn)成本。

具體工藝路線如下,首先讓稀醋酸、母液與對氨基苯酚進行酰化反應(yīng)，一段時間后加入冰醋酸使反應(yīng)進行完全，制得對乙酰氨基酚粗品,經(jīng)精制后得成品，質(zhì)量符合《中國藥典》規(guī)定,現(xiàn)將具體結(jié)果報告如下：

1 材料與設(shè)備

1.1 材料

對氨基苯酚(江蘇某化工有限公司，符合GB/T 21892-2015對氨基苯酚質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))，冰醋酸(江蘇某集團有限公司，符合GB/T1628-2008工業(yè)冰乙酸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))，藥用脫色活性炭(符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn))，焦亞硫酸鈉(符合HG/T2826-2008標(biāo)準(zhǔn)要求)。

1.2 主要設(shè)備

酰化反應(yīng)釜(3000L，江蘇無錫某公司)，列管式冷凝器(山東淄博某公司)，離心機(SS1000型三足式離心機)，脫色罐(3000L，江蘇無錫某公司)，壓濾器(非標(biāo)設(shè)備)，結(jié)晶罐(3000L，江蘇無錫某公司)，氣流干燥機(FG系列浙江杭州某公司)等。

2 方法

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2.1.1 原?；a(chǎn)工藝

將冰醋酸和母液(醋酸含量48%～55%，g/g)投入到酰化反應(yīng)釜中，開啟攪拌后投入對氨基苯酚(投料質(zhì)量比為冰醋酸∶母液∶對氨基苯酚=1∶1∶1)，加熱至沸后，控制該溫度使反應(yīng)3h,然后緩緩升溫至120℃并保持2h后繼續(xù)升溫，使反應(yīng)最終溫度達(dá)138～140℃。取樣測定終點，合格后加入降溫稀醋酸0.75份，溫度降至20℃以下，用離心機甩濾，并用水洗滌至無酸味，得對乙酰氨基酚粗品。

2.1.2 改進后的?；に?/p>

將稀醋酸(醋酸含量48%～55%，g/g )和母液(醋酸含量48%～55%，g/g) 投入到?；磻?yīng)釜中，開啟攪拌后投入對氨基苯酚,加熱至沸后,控制該溫度3h,然后緩緩升溫至120℃并保持2h,此時加入冰醋酸(投料質(zhì)量配比為對氨基苯酚:稀醋酸:母液:冰醋酸=1∶1∶1∶0.4),繼續(xù)升溫，使反應(yīng)最終溫度達(dá)138℃。取樣測定反應(yīng)終點，合格后加入降溫稀醋酸0.75份，溫度降至20℃以下，用離心機甩濾，并用純化水洗滌至無酸味，得對乙酰氨基酚粗品。

2.2 精制

在脫色罐中將粗品質(zhì)量的水加熱至近沸時投入粗品，升溫使全溶，加入用水浸泡過的脫色活性炭，用稀乙酸調(diào)節(jié)至pH值=4.2～4.6，保持沸騰10min。經(jīng)壓濾器過濾至結(jié)晶罐內(nèi)進行結(jié)晶，壓濾過程中加入抗氧劑焦亞硫酸鈉。通冷卻水冷卻至25℃后，用冰鹽水繼續(xù)冷卻至15℃以下，析出結(jié)晶。用離心機甩濾，純化水洗滌2遍，精制過程投料質(zhì)量比為，水：粗品：活性炭：焦亞硫酸鈉=5∶1∶0.05～0.08∶0.01。

2.3 干燥

將精制后的對乙酰氨基酚用氣流干燥機進行干燥得對乙酰氨基酚干燥品。

2.4 包裝

將干燥后的對乙酰氨基酚進行包裝，包裝規(guī)格25 kg/桶。

2.5 質(zhì)量考察

本次研究所生產(chǎn)的產(chǎn)品，為方便對照，參考文獻(xiàn)[3]的檢查項目，主要進行性狀、熔點、鑒別、酸度、含量測定等項目的檢查。

2.5.1 性狀

本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭。本品在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶。

2.5.2 熔點

本品的熔點(藥典四部通則0612第二法)為168～172℃。

2.5.3 鑒別

本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜(光譜集131圖)一致。

2.5.4 酸度

取本品0.10g,加水 10mL使溶解,依法測定(藥典四部通則 0631),pH 值應(yīng)為5.5～6.5。

2.5.5 含量測定

3 結(jié)果

3.1 收率情況

為了避免偶然因素的影響和及時利用產(chǎn)生的稀醋酸，我們在進行批量生產(chǎn)時，采用改進工藝與傳統(tǒng)工藝交替投料生產(chǎn)的辦法,每次原料對氨基苯酚的投料量均為1000kg(折純后)，其他物料按上述比例投入，各生產(chǎn)8批，統(tǒng)計相同投料量(以對氨基苯酚為基準(zhǔn))的產(chǎn)品收率，并計算平均收率，分析其差異情況，具體結(jié)果見表1、表2。

表1 傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)情況統(tǒng)計表

表2 改進工藝生產(chǎn)情況統(tǒng)計表

從表1、表2中可以看出,采用改進工藝與傳統(tǒng)工藝投料生產(chǎn)的產(chǎn)品收率相近，沒有明顯差別，說明原料對氨基苯酚的利用率大致相當(dāng)，對氨基苯酚的參與反應(yīng)的比率也基本相等。

3.2 檢驗結(jié)果

為減輕中心化驗室的工作量，同時也更快地獲取檢驗結(jié)果，性狀、熔點、酸度三項由生產(chǎn)車間的中間體化驗室進行檢驗，鑒別與含量測定由于分別用到紅外分光光度計和紫外-可見分光光度計，由公司中心化驗室進行檢驗，具體結(jié)果見表3、表4。

表3 傳統(tǒng)工藝檢驗結(jié)果統(tǒng)計表

表4 改進工藝檢驗結(jié)果統(tǒng)計表

表4(續(xù))

表3、表4的結(jié)果表明，采用改進工藝與傳統(tǒng)工藝投料生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量均符合規(guī)定，沒有出現(xiàn)不合格的項目。

4 結(jié)語

圖1 生產(chǎn)對乙酰氨基酚反應(yīng)平衡示意圖

改進后的工藝，充分利用傳統(tǒng)工藝的副產(chǎn)物—-稀醋酸，使冰醋酸的消耗明顯降低，節(jié)約了成本，增加了產(chǎn)品的市場競爭力。

雖然產(chǎn)品按照現(xiàn)行《中國藥典》進行檢測后，所有項目均符合規(guī)定，但開始時反應(yīng)物濃度的降低，可能會發(fā)生新的副反應(yīng)，產(chǎn)生新的雜質(zhì)，在這方面仍需進一步研究。