顧偉 沈壽引 楊永忠 龔亞馳

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）以不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化病變?yōu)橹饕卣?，是CHD 病人尤其是老年CHD 病人死亡的主要原因［1］。ACS 后易繼發(fā)再梗死和反復(fù)缺血等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），這也給衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)［2］。

動(dòng)脈粥樣硬化形成其實(shí)是一種特殊的慢性炎癥過(guò)程。多項(xiàng)研究顯示，炎癥在ACS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要的作用［3］，一些經(jīng)典的炎癥標(biāo)志物如CRP 及IL-6 等均可有效地評(píng)估ACS 病人的預(yù)后［4-5］。Tsiara等［6］發(fā)現(xiàn)，PLT不僅與凝血功能相關(guān)，更參與了炎癥逐步進(jìn)展的過(guò)程，對(duì)于ACS 病人，PLT 活化增加也參與了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)過(guò)程。Iijima 等［7］發(fā)現(xiàn)，外周血PLT 計(jì)數(shù)升高與MACE 的發(fā)生密切相關(guān)。淋巴細(xì)胞作為重要的免疫細(xì)胞在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的各個(gè)階段均起到不同程度的免疫調(diào)節(jié)作用［8］。Ommen 等［9］發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降亦與CHD 病人心血管不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。因此，近年來(lái)多位學(xué)者提出了血小板/淋巴細(xì)胞比率（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）這一新的炎癥參數(shù)。最新的薈萃分析表明，PLR 升高可以導(dǎo)致ACS 病人不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加［10］。但是國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究并不多，而且缺乏老年病人的數(shù)據(jù)。本研究擬探討老年ACS 病人入院早期的PLR 與MACE 的關(guān)系，為早期判斷該類(lèi)病人的預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取南通市第三人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科及心血管內(nèi)科住院治療并診斷為ACS的老年病人，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65 周歲；（2）符合2014 年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）指南關(guān)于ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］；（3）入院前24 h（門(mén)診）或入院后24 h內(nèi)完成心臟超聲檢查；（4）發(fā)生ACS 至首次送檢血液標(biāo)本的時(shí)間在12 h 以?xún)?nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性休克、嚴(yán)重瓣膜病、自身免疫性疾病、慢性腎臟病、嚴(yán)重肝功能不全、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、活動(dòng)性感染者。最終符合條件的病人共174 例，其中男124 例，女50 例，年齡65～98歲，平均（74.67±11.26）歲。

1.2 研究方法 收集病人的一般資料如性別、年齡、身高、體質(zhì)量、既往吸煙史、高血壓病史、DM 病史、服藥史（抗PLT 藥物、他汀類(lèi)藥物）。ACS 發(fā)病12 h 內(nèi)抽取靜脈血行血細(xì)胞分析（全血，XN2800 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀）及血脂分析（血清，AU2700 全自動(dòng)生化分析儀），記錄PLT 和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算PLR。心臟彩色超聲檢查于入院前24 h（門(mén)診）或入院后24 h 內(nèi)完成，記錄LVEF。病人出院后每月初行1 次電話隨訪，隨訪期持續(xù)1 年，隨訪終點(diǎn)為發(fā)生了MACE。MACE 的定義為：嚴(yán)重的充血性心力衰竭、嚴(yán)重的惡性心律失常、再次發(fā)生的非致命性ACS、行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)或者冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、心源性猝死。根據(jù)病人出院后1 年內(nèi)是否發(fā)生了MACE 分為非MACE 組和MACE 組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)則選用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或者百分比（%）來(lái)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或者Fisher 確切概率法。采用COX 回歸進(jìn)行多因素分析。繪制ROC 曲線分析PLR 對(duì)出院后1 年內(nèi)發(fā)生MACE 的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選病人的基線特征 研究中位隨訪時(shí)間為7.6 個(gè)月，隨訪期間發(fā)生MACE 的病人共40 例，其中嚴(yán)重的充血性心力衰竭22 例、嚴(yán)重的惡性心律失常7例、再次發(fā)生的非致命性ACS 12 例、行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)8 例、心源性猝死1 例，未發(fā)生MACE 的病人共134 例。將2 組病人的基線特征進(jìn)行比較，結(jié)果顯示MACE 組病人有DM 病史的比例高于非MACE 組（P=0.047），LVEF 和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于非MACE 組（P=0.015 及P=0.002），入 院 時(shí)PLR 顯 著 高 于 非MACE組（P＜0.001）。見(jiàn)表1。

表1 MACE 組和非MACE 間的基線特征比較（±s）

表1 MACE 組和非MACE 間的基線特征比較（±s）

注：與MACE組比較，*P ＜0.05，**P ＜0.01

非MACE組（n=134）95（70.90）73.31±12.32 22.74±4.17 80（59.70）67（50.00）47（35.07）*114（85.07）103（76.87）56.38±14.33*2.02±0.79**235.81±68.92 119.56±29.27**5.21±1.83 1.35±0.66 1.16±0.45 3.09±0.78項(xiàng)目男性（n，%）年齡（歲）BMI吸煙史（n，%）高血壓（n，%）DM（n，%）抗血小板服藥（n，%）他汀類(lèi)服藥（n，%）LVEF（%）淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）PLT（×109/L）PLR TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）MACE組（n=40）29（72.50）76.41±10.62 23.93±5.32 26（65.00）25（62.50）21（52.50）30（75.00）25（62.50）50.17±12.61 1.57±0.87 258.81±72.71 188.92±35.81 5.64±1.39 1.56±0.81 1.06±0.36 3.30±0.98

2.2 老年ACS病人發(fā)生MACE的COX回歸分析 以病人出院隨訪1 年內(nèi)是否發(fā)生MACE 為因變量，上述單因素分析中P≤0.1 的變量（DM、LVEF、PLR、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLT、TG）為自變量，進(jìn)行COX 回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：入院時(shí)的PLR 是預(yù)測(cè)老年ACS 病人出院后1年內(nèi)再次發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 老年ACS病人出院1年內(nèi)發(fā)生MACE的COX回歸分析

2.3 PLR 對(duì)老年ACS 病人出院后1 年內(nèi)發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制老年ACS 病人入院時(shí)的PLR 預(yù)測(cè)再發(fā)MACE 的ROC 曲線，計(jì)算得出AUC 為0.785（95%CI：0.687～0.884），最佳界值為178.03，此時(shí)敏感性為55.0%，特異性為98.5%。見(jiàn)圖1。

圖1 PLR預(yù)測(cè)老年ACS病人出院后1年內(nèi)發(fā)生MACE的ROC曲線

3 討論

老年CHD 病人發(fā)生ACS 后，致死致殘率高，因此尋找該類(lèi)病人早期預(yù)后的相關(guān)標(biāo)志物具有十分重要的意義。本研究重點(diǎn)評(píng)估了老年ACS 病人入院時(shí)PLR 與MACE 之間的關(guān)系，結(jié)果證明較高的PLR 是老年ACS病人1年內(nèi)發(fā)生MACE的一個(gè)重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

PLR 作為一種特定的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，最初被用來(lái)預(yù)測(cè)膽管癌、胃癌等腫瘤性疾病的預(yù)后［12-13］。較高的PLR 必然伴隨著較高的PLT 及較低的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，反映了過(guò)度激活的凝血和炎癥途徑，因此PLR 可能比單獨(dú)PLT 或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)更好地預(yù)測(cè)ACS 病人的預(yù)后。對(duì)于PLT 而言，PLT 升高既是炎癥反應(yīng)的誘發(fā)因素，也是炎癥反應(yīng)的結(jié)果。一方面骨髓巨核細(xì)胞受到多種炎癥介質(zhì)的刺激后可以加速PLT 的生成。另一方面，PLT 聚集活化后可通過(guò)釋放血栓烷A2 等炎癥介質(zhì)，促進(jìn)單核細(xì)胞的黏附遷移，使得局部炎癥加重，斑塊穩(wěn)定性減弱，動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展加速［14］。此外，PLT 自身在血栓形成過(guò)程中的促凝作用也促進(jìn)了動(dòng)脈血栓的進(jìn)展。對(duì)于淋巴細(xì)胞而言，心肌缺血再灌注時(shí)淋巴細(xì)胞增多，可調(diào)節(jié)單核細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1的產(chǎn)生，從而使得CHD病人的斑塊穩(wěn)定性增加［15］。此外，淋巴細(xì)胞減少還代表了免疫功能下降，造成應(yīng)激狀態(tài)下皮質(zhì)醇產(chǎn)生過(guò)多，進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血［16］。因此，PLR 可作為PLT 增加和淋巴細(xì)胞減少的聯(lián)合指標(biāo)用來(lái)評(píng)估ACS 病人的預(yù)后。

本研究亦存在一定的局限性。第一，該研究是一個(gè)單中心、小樣本的回顧性研究，存在一定偏倚；其次，本研究未將PLR 與其他炎癥指標(biāo)如CRP、IL-6 等進(jìn)行比較；最后，未能動(dòng)態(tài)觀察PLR 變化與研究終點(diǎn)的關(guān)聯(lián)。因此，未來(lái)需要更多的前瞻性多中心研究以證實(shí)PLR與ACS病人MACE及死亡率之間的關(guān)系。

總之，PLR 作為通過(guò)血常規(guī)即能計(jì)算得出的指標(biāo)，具有簡(jiǎn)便、快速、成本低等優(yōu)點(diǎn)，并且可以有效地預(yù)測(cè)老年ACS 病人出院后1 年內(nèi)再發(fā)MACE 的風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床醫(yī)生推廣應(yīng)用。