許丁凡 梁健

【摘 要】泛素-蛋白酶體途徑（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）是由泛素、蛋白酶及3個(gè)相關(guān)的酶組成，一種高效的蛋白分解途徑，具有廣泛的生物學(xué)功能。這些蛋白參與細(xì)胞周期調(diào)控、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞凋亡等多個(gè)過(guò)程，對(duì)細(xì)胞增殖分化及惡變有重要影響。UPP異常與遺傳性疾病、炎癥、自身免疫性疾病和腫瘤等多種疾病密切相關(guān)。目前，UPP的研究取得了很大的進(jìn)展。本文回顧了26s蛋白酶體系統(tǒng)的組成及其在心血管疾病，風(fēng)濕性疾病和糖尿病中的作用和治療。

【關(guān)鍵詞】26s蛋白酶體;心血管疾病;糖尿病;治療

前言

26s蛋白酶體主要位于真核細(xì)胞之中。它是主要負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)降解的核心分子。通過(guò)本身的特殊性提高降解蛋白質(zhì)速率，在生命活動(dòng)中具有重要的參與作用[1]。在結(jié)構(gòu)上可分為19s調(diào)節(jié)和20s的核心顆粒。19s顆粒主要的作用是識(shí)別和折疊帶有泛素性蛋白質(zhì)的底物部分，然后把蛋白質(zhì)的傳送到20s的顆粒之中進(jìn)行分解[2]。蛋白酶體經(jīng)不同的加工可以轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖叩鞍酌阁w、橄欖球蛋白酶體和雜化蛋白酶體，它們各自具有其重要的生理功能。

人體組織和細(xì)胞中有許多蛋白質(zhì)降解途徑。白。泛素蛋白降解系統(tǒng)是調(diào)節(jié)細(xì)胞一系列生命過(guò)程的重要方式，與疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。目前的研究熱點(diǎn)主要是研究泛素蛋白酶體系統(tǒng)疾病的新治療方法。本文回顧了26s蛋白酶體系統(tǒng)的組成及其在心血管疾病，風(fēng)濕性疾病和糖尿病中的作用和治療。

26S蛋白酶體與心血管疾病

動(dòng)脈粥樣硬化是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)疾病。目前認(rèn)為，其病理變化是慢性炎癥過(guò)程，但是其發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明。泛素蛋白酶系統(tǒng)是ATP依賴性的非溶酶體蛋白降解途徑。譚春江建立動(dòng)脈粥樣硬化兔模型，發(fā)現(xiàn)泛素蛋白酶體通路積極參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程[3]。由此可見(jiàn)，蛋白酶體抑制劑可能上調(diào)IκB，阻斷NF-κB的激活及下游的炎癥反應(yīng)。Ozaki等[4]研究發(fā)現(xiàn)，PSMA6基因的單核苷酸多態(tài)性與心肌梗死危險(xiǎn)因素存在顯著相關(guān)。心臟的長(zhǎng)期壓力或容量超負(fù)荷會(huì)增加心室壁上的壓力，從而導(dǎo)致心肌肥大。心肌細(xì)胞體積的增加和涉及心肌肥大的基因表達(dá)的上調(diào)是心肌肥大的主要特征[5]。簡(jiǎn)言之，UPS的生物學(xué)作用是復(fù)雜的，其在各種心肌病發(fā)病機(jī)理中的作用有待進(jìn)一步闡明。

26S蛋白酶體與風(fēng)濕性疾病

我們知道，20s蛋白酶體是26s蛋白酶體的核心顆粒。而經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，20s蛋白酶體與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）有著密切的關(guān)系。臨床上已經(jīng)有應(yīng)用蛋白酶體抑制劑用于抗炎等先例，但由于RA發(fā)病機(jī)制的特殊性還未有明確的研究表明RA的治療中蛋白酶體抑制劑的具體作用機(jī)理。外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）是外周血中具有單個(gè)核的細(xì)胞，在觀察RA患者PBMC中蛋白酶體的變化中發(fā)現(xiàn)RA患者PBMC中20S蛋白酶體C2亞基表達(dá)水平顯著高于正常人群，并進(jìn)一步證實(shí)了蛋白酶體與RA的發(fā)生具有密切聯(lián)系。因?yàn)镽A關(guān)節(jié)滑膜中炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞的主要來(lái)源是外周血白細(xì)胞（WBC）[6]，PBMC可反映整體的炎癥狀態(tài)，但其在RA治療中所經(jīng)過(guò)的具體通路有待進(jìn)一步研究。

26S蛋白酶體與糖尿病

糖尿病是阿爾海默癥的重要危險(xiǎn)因素，能夠引起腦內(nèi)AD樣病變和認(rèn)知功能減退。特異性蛋白質(zhì)的異常聚集是典型都AD樣病變，影響神經(jīng)元功能甚至導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。蛋白酶體是細(xì)胞內(nèi)異常蛋白質(zhì)代謝的重要細(xì)胞器，參與細(xì)胞內(nèi)“蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)”的調(diào)節(jié)。金鵬帥通過(guò)研究表明糖尿病在大鼠的大腦皮層和海馬區(qū)有增加蛋白酶體免疫型亞基iβ2、iβ5的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。糖尿病有增加蛋白酶體T-L和CT-L水解酶活性的趨勢(shì)[8]。

26S蛋白酶體與治療

心肌中26S蛋白體的組裝，可能包括了不同比例的20S蛋白酶體β亞基，在心臟分別處于基礎(chǔ)狀態(tài)及壓力應(yīng)答狀態(tài)時(shí)，在心肌缺血過(guò)程中常常伴隨著UPS功能的降低。抑制心肌蛋白酶體，可以通過(guò)影響NF-κB/TGF31、Smad2信號(hào)通路及MMPs的表達(dá)，延緩心肌纖維化的進(jìn)行。因此，未來(lái)是否可以使用蛋白酶體抑制劑，為臨床上心肌纖維化的病人提供新的治療方案，尚需要進(jìn)一步的研究。NF-κB是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，其活化主要是通過(guò)UPP實(shí)現(xiàn)的，NF-κB生成減少會(huì)引起T、B細(xì)胞的成熟障礙和凋亡加速。

結(jié)語(yǔ)

UPP在細(xì)胞中無(wú)處不在，從細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的蛋白質(zhì)受到泛素化酶和蛋白酶體的監(jiān)控，甚至mRNA的穩(wěn)定性也可以受到蛋白酶體蛋白降解過(guò)程的調(diào)控。研究泛素在這些途徑中的作用，將有助于了解相關(guān)的生理機(jī)制和疾病，也將有助于發(fā)現(xiàn)新的治療方法和新的藥物靶點(diǎn)。綜上所述，UPP途徑是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)水平和功能的重要機(jī)制，涉及許多重要的生理過(guò)程以及許多疾病和腫瘤的發(fā)病機(jī)制。近年來(lái)，這一領(lǐng)域取得了許多令人鼓舞的成就和進(jìn)展，一些已應(yīng)用于臨床疾病和腫瘤的預(yù)防和治療。另一方面，還有很多問(wèn)題和機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究。

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（作者單位：青海大學(xué)生態(tài)環(huán)境工程學(xué)院）