宋少凡

幾年前，當美國男孩普爾還在讀醫(yī)學專業(yè)大一時，他的奶奶不幸被診斷出患有胰腺癌，確診時已經(jīng)到了晚期階段。確診后短短一個月，普爾的奶奶就離世了。這讓普爾傷心極了，但更讓他難以接受的是健康狀況一向良好的奶奶此前沒有一點患癌癥的征兆，醫(yī)生也不知道為什么她的癌癥沒能在早期診斷出來，以及為什么治療對她不起作用。

要檢測患者體內(nèi)微生物DNA，樣本只需一管血液。

在大學里，普爾從教科書上找到了癌癥的定義：癌癥是人類基因組疾病，是為了讓細胞能夠要檢測患者體內(nèi)微生物DNA，樣本只需一管血液。增殖、避免死亡和形成腫瘤而發(fā)生的一種基因突變。在2017年一項研究中科學家注意到，接受該研究的絕大多數(shù)胰腺癌患者體內(nèi)都有微生物入侵的跡象，這些微生物甚至還分解了用于治療胰腺癌的化學藥物。普爾由此受到啟發(fā)。認為細菌和病毒這兩種微生物在癌癥發(fā)展過程中的作用可能遠比人們認知的更重要。

現(xiàn)在，普爾已經(jīng)是一名醫(yī)學博士。他在導(dǎo)師耐特教授的帶領(lǐng)下，與跨學科研究者一起研發(fā)了一種新技術(shù)——微生物DNA診斷技術(shù)。該技術(shù)僅需分析受試者血液中的微生物（即細菌或病毒）DNA模型，就能識別出受試者是否患有癌癥，以及患的是哪一種癌癥。2020年3月11日，耐特團隊正式發(fā)布了微生物DNA診斷技術(shù)研究報告，這可能讓我們重新認識癌癥和癌癥診斷。耐特說：“在過去，幾乎所有癌癥研究都把腫瘤看作是無菌組織，從而忽略了癌癥和人體內(nèi)的細菌、病毒以及其他微生物之間的相互影響。而人體內(nèi)微生物基因的數(shù)量遠遠大于人體本身的基因數(shù)量，因此體內(nèi)微生物對癌癥很可能也有一定影響。”

癌癥相關(guān)的微生物模型

研究人員首先查看了從癌癥基因圖譜獲得的微生物數(shù)據(jù)。癌癥基因圖譜是美國國家癌癥研究所的一個數(shù)據(jù)庫，其中包含來自千萬個患者腫瘤的基因組信息，這是有史以來在人類基因測序數(shù)據(jù)中鑒定微生物DNA的最大工程。這18116個腫瘤樣本來自10481名患者，他們患有33種不同的癌癥，并表現(xiàn)出與特定癌癥相關(guān)的不同微生物模型或特征。這其中有一些是可以預(yù)期的，如人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌、頭頸癌的相關(guān)性，還有梭桿菌屬與胃腸道癌的相關(guān)性。

研究團隊還鑒定出了以前未知的微生物特征，這些特征能明顯區(qū)分不同的癌癥類型。例如，糞脂桿菌屬細菌的存在將結(jié)腸癌與其他癌癥區(qū)分開來。研究人員接著訓練并測試了數(shù)百個機器學習模型，將某些微生物模型與特定癌癥關(guān)聯(lián)起來。機器學習模型能夠僅使用來自受試者血液的微生物數(shù)據(jù)來識別患者的癌癥類型。研究人員隨后又從數(shù)據(jù)集中剔除晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）癌癥的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)僅根據(jù)受試者血液中的微生物數(shù)據(jù)，仍能在早期識別多種癌癥類型。為了進一步測試結(jié)果的可靠性，研究人員對樣本進行了最嚴格的生物去污，去除了超過90%的微生物數(shù)據(jù)，結(jié)果仍然成立。

微生物DNA檢測的實際應(yīng)用

為了確定這些微生物模型在現(xiàn)實中是否有用，耐特團隊分析了59名前列腺癌患者、25名肺癌患者和16名黑色素瘤患者的血液樣本。利用他們開發(fā)的微生物DNA診斷技術(shù)對每位患者進行微生物特征分析，并對每位患者進行相互比較，還與69名健康志愿者的血液樣本進行比較。該團隊的機器學習模型能區(qū)分大多數(shù)癌癥患者和非癌癥患者。例如，該模型識別肺癌患者的準確率達86%，識別非肺部疾病患者的準確率則是100%。該模型還能區(qū)分哪些受試者患有三種癌癥類型中的哪一種。例如，該模型區(qū)分前列腺癌患者和肺癌患者的準確率達81%。

耐特指出，以一管血液為樣本，全面剖析腫瘤DNA和患者體內(nèi)的微生物DNA，是在更好地理解癌癥中宿主與環(huán)境相互作用方面向前邁出的重要一步;此方法不僅能作為診斷早期癌癥的手段，還使實時監(jiān)測腫瘤變化成為可能，可用于長期監(jiān)測;因此，這可能對癌癥的早期檢測和癌癥患者的護理產(chǎn)生重大影響。

與當前癌癥診斷的比較

目前大多數(shù)癌癥的診斷需要手術(shù)活檢或從疑似癌癥部位取出樣本，并由癌癥分子標記物專家對樣本進行分析，缺點是具有侵入性、耗時長以及費用貴?，F(xiàn)在已經(jīng)有科學家在開發(fā)“液體活檢”——種只需簡單的抽血就能快速診斷特定癌癥的方法，即在從腫瘤上脫落的循環(huán)DNA（從腫瘤細胞脫落的DNA或腫瘤細胞凋亡后釋放的DNA進入循環(huán)系統(tǒng)，是一種特異的腫瘤生物標記物）中檢測具有癌癥特異性的基因突變。這種方法在理論上已經(jīng)能被用于監(jiān)測已確診的某些類型癌癥的腫瘤進展，但尚未獲準用于癌癥診斷。目前的液體活檢還不能可靠地區(qū)分正常的遺傳變異和真正的早期癌癥，也不能識別未知的基因改變或尚未檢測到的癌癥。因此，目前的液體活檢有可能得出假陰性結(jié)果（即未患癌癥）。

與循環(huán)腫瘤DNA相比，基于微生物DNA的癌癥檢測優(yōu)勢是，微生物在不同身體部位間呈現(xiàn)出的多樣性。人體DNA在整個身體中基本相同，而不同部位腫瘤環(huán)境中的微生物DNA卻不同。利用血液中微生物DNA的特征，或許能比當前液體活檢更早檢測出癌癥的存在和癌癥類型。

循環(huán)腫瘤DNA

腫瘤患者體內(nèi)存在于細胞外的游離DNA，是由腫瘤細胞、炎性細胞等異?；蛘＜毎尫诺窖苤械挠坞xDNA片段組成。游離DNA中，攜帶腫瘤特有突變的小部分DNA片段就是循環(huán)腫瘤DNA。循環(huán)腫瘤DNA作為一種潛在的腫瘤標記物，其檢測具有低創(chuàng)性、可重復(fù)性等優(yōu)點，旨在為癌癥病人的早期診斷、藥物療效預(yù)測、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后評估提供有效信息。