王紅霞, 李 雪, 丁平田

苯海拉明口腔溶解膜的制備及溶出度測(cè)定

王紅霞1,2, 李 雪1,2, 丁平田1*

（1. 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院, 遼寧 本溪 117004; 2. 天津市聚星康華醫(yī)藥科技有限公司, 天津 300384）

制備苯海拉明口腔溶解膜并建立溶出度測(cè)定方法。運(yùn)用掩味技術(shù)制備苯海拉明口腔溶解膜，采用高效液相色譜法進(jìn)行溶出度測(cè)定。采用聚苯乙烯磺酸鈉樹脂掩味制備苯海拉明口腔溶解膜，以500 mL質(zhì)量濃度為5 g?L-1的十二烷基硫酸鈉水溶液作為溶出介質(zhì)，溫度為 (37±0.5) ℃，轉(zhuǎn)速為75 r·min-1，溶出方法與參比藥品溶出行為一致。苯海拉明口腔溶解膜的制備方法簡(jiǎn)單可行，建立的溶出度測(cè)定方法適合苯海拉明口腔溶解膜溶出度的測(cè)定。

苯海拉明; 口腔溶解膜; 離子交換樹脂; 溶出度

苯海拉明是一種乙醇胺類抗組胺藥物，自19世紀(jì)40年代研發(fā)以來(lái)，作為抗組胺類非處方藥物一直沿用至今。同時(shí)，苯海拉明的臨床作用也被不斷拓展，已發(fā)展成為可用于多種適應(yīng)癥的藥物，如可用于治療眩暈、過(guò)敏反應(yīng)以及治療術(shù)后藥物引起的惡心、嘔吐等；可用不同劑量苯海拉明治療氯氮平引起的流涎；靜脈滴注苯海拉明可用于治療美尼爾氏綜合征；與其他藥物合用可作為鎮(zhèn)靜催眠成分發(fā)揮作用。苯海拉明為油狀液體，不易與他輔料混合均勻，臨床常用其鹽的形式入藥。

口腔膜劑是一種新的藥物傳遞系統(tǒng)、載藥多聚體膜劑，其大小、形狀、厚度類似于郵票，將其置于舌上，在唾液中能快速溶解、釋放藥物。與常規(guī)藥物劑型相比，口腔膜劑有很多優(yōu)點(diǎn)：1.對(duì)于局部作用的藥物來(lái)說(shuō)，可以直接作用于病灶，提高了生物利用度；2.對(duì)于全身作用的藥物來(lái)說(shuō)，活性物質(zhì)可經(jīng)口腔黏膜直接吸收，避免了首過(guò)效應(yīng)；3.不需要用水送服，沒(méi)有堵塞喉嚨的危險(xiǎn)，適合兒童和老年患者服用，提高了患者的順應(yīng)性；4.攜帶方便。經(jīng)多種應(yīng)用證實(shí)，該劑型與其他口服劑型相比，在耐受性、順應(yīng)性及生物利用度等方面均具有優(yōu)勢(shì)。本研究以聚苯乙烯磺酸鈉樹脂對(duì)鹽酸苯海拉明原料進(jìn)行掩味，再制備苯海拉明口腔溶解膜，并采用高效液相色譜法對(duì)其溶出度進(jìn)行測(cè)定。

1 材料與儀器

鹽酸苯海拉明（啟東東岳藥業(yè)有限公司）、聚苯乙烯磺酸鈉樹脂（陶氏化學(xué)有限公司）、麥芽糊精（山東西王藥業(yè)有限公司）、甘油（湖南爾康制藥股份有限公司）、羥丙甲基纖維素（安徽山河藥用輔料股份有限公司）、三氯蔗糖（鹽城捷康三氯蔗糖制造有限公司）、藍(lán)莓香精（天津香源商貿(mào)有限公司）、草莓紅色素（天津奧凱化工貿(mào)易有限公司）、枸櫞酸鈉（湖南華日制藥有限公司）。

PTC-10A TG-DTA分析儀（日本理學(xué)公司）；magna-560傅里葉變換紅外光譜儀（美國(guó)Nicolet公司）；Waters 2695-996高效液相色譜儀（美國(guó)沃特世公司）；AUW120D分析天平(日本島津公司)；加熱式磁力攪拌器（予華儀器）；電熱鼓風(fēng)干燥箱（中興偉業(yè)）；XT-200CA型自動(dòng)涂布機(jī)（奧斯派貿(mào)易）；ZRS-8G藥物溶出儀（海益達(dá)科技）；鹽酸苯海拉明對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)100066-200807）；Children's Triaminic Thin Strips?參比藥品（Novartis Consumer Health，批號(hào)：111256，按C17H21NO·HCl計(jì)，含量為99.9%）；苯海拉明口腔溶解膜（本實(shí)驗(yàn)室研制，規(guī)格：25 mg，批號(hào)：20140301）；乙腈、乙酸和三乙胺為色譜純，其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥樹脂的制備及鑒別

2.1.1 藥樹脂的制備

取鹽酸苯海拉明原料藥適量，用枸櫞酸鈉水溶液制成質(zhì)量濃度為25 g?L-1的藥物溶液，再加入聚苯乙烯磺酸鈉離子樹脂（IRP69樹脂），原料藥與樹脂的質(zhì)量比為1︰1，30 ℃下避光攪拌1 h，過(guò)濾。濾餅用適量純水洗滌2次，烘箱干燥，即得藥樹脂復(fù)合物。藥樹脂復(fù)合物中藥物含量測(cè)定結(jié)果為47.32%。

2.1.2 藥樹脂的鑒別

2.1.2.1 差示掃描量熱法分析（DSC）

測(cè)試條件：以空鋁坩堝為參考池，另一鋁坩堝為樣品池，分別放入鹽酸苯海拉明原料藥、IRP69樹脂、鹽酸苯海拉明原料藥與樹脂質(zhì)量比為1︰1的物理混合物、鹽酸苯海拉明藥樹脂復(fù)合物，掃描速度10 ℃·min-1；掃描范圍：室溫～400 ℃，空氣氛圍。掃描結(jié)果見(jiàn)圖1。

Fig.1 DSC curves of IRP69 (A), diphenhydramine hydrochloride (B), diphenhydramine hydrochloride physically mixed with IRP69 (C) and diphenhydramine hydrochloride medicinal resin (D)

Continued Fig.1

由圖1A可知，單獨(dú)IRP69樹脂無(wú)吸熱峰，鹽酸苯海拉明原料藥在171 ℃有明顯的吸熱峰（圖1B），鹽酸苯海拉明原料藥與樹脂物理混合物中也在171 ℃有明顯的吸熱峰（圖1C），而鹽酸苯海拉明藥樹脂復(fù)合物中該吸熱峰消失（圖1D），表明鹽酸苯海拉明原料藥與樹脂不是簡(jiǎn)單的物理混合，而是通過(guò)化學(xué)鍵結(jié)合。

2.1.2.2 紅外光譜法分析（IR）

測(cè)試條件：溴化鉀壓片法。譜區(qū)范圍：4000 cm-1～400 cm-1。掃描結(jié)果見(jiàn)圖2。

Continued Fig. 2

由圖2可知，在單純陽(yáng)離子樹脂中，3 443 cm-1處產(chǎn)生的吸收峰主要是由殘留的水分引起，1 177 cm-1和1 126 cm-1處分別為強(qiáng)的磺酸基團(tuán)S=O反對(duì)稱伸縮振動(dòng)吸收峰和對(duì)稱伸縮振動(dòng)吸收峰，鹽酸苯海拉明藥樹脂復(fù)合物中出現(xiàn)了2 566 cm-1處的叔胺鹽的N-H伸縮振動(dòng)峰，而且存在1 103 cm-1處的C-N伸縮振動(dòng)峰，1 070 cm-1處的C-O-C不對(duì)稱伸縮振動(dòng)峰，699 cm-1處的苯環(huán)單取代C-H面外彎曲振動(dòng)特征峰，以上為鹽酸苯海拉明的特征峰，表明苯海拉明被成功結(jié)合到聚丙烯酸磺酸鈉樹脂上。

2.2 口腔溶解膜的制備

2.2.1 成膜材料的制備

稱取羥丙甲基纖維素（E-15）15 g，置于燒杯中，加水至總質(zhì)量為100 g，攪拌分散均勻，靜置8 h以上，使其充分溶解成澄清或微渾濁的膠體溶液備用。

2.2.2 膠液的配制

稱取枸櫞酸鈉2 g，加水至55 g，攪拌使溶解，加入草莓紅色素溶液5 g，攪拌使混合均勻，分別稱取三氯蔗糖（3 g）、麥芽糊精（10 g）、藍(lán)莓香精（0.5 g）、甘油（10 g），依次加入燒杯中，攪拌10 min，再加入預(yù)先制備的成膜材料100 g，攪拌均勻，緩慢加入藥樹脂適量（約50 g），邊加邊攪拌，靜置消泡后備用。

2.2.3 成膜

設(shè)定涂膜機(jī)的鋪膜厚度，將所得膠液涂布、干燥、分切，制得長(zhǎng)寬為20 mm × 30 mm、厚約200 μm的口腔溶膜，規(guī)格為25 mg。膜片表面平整，溶化時(shí)限為15 s左右，志愿者試藥口感良好。

2.3 溶出度測(cè)定

2.3.1 色譜條件

色譜柱：色譜柱：Welch Ultimate?XB-CN（250 mm × 4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：乙腈-體積分?jǐn)?shù)1.0%三乙胺（體積比35︰65），用乙酸調(diào)pH值至6.0；檢測(cè)波長(zhǎng)：258 nm；流速：1.0 mL·min-1；柱溫：35 ℃。

2.3.2 對(duì)照品溶液制備

精密稱取鹽酸苯海拉明對(duì)照品適量，用溶出介質(zhì)溶解并稀釋成每1 mL約含鹽酸苯海拉明50 μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。

2.3.3 溶出介質(zhì)選擇

根據(jù)化學(xué)藥品研究指導(dǎo)原則，對(duì)于普通口服制劑的溶出行為考察需在pH 1.2～6.8范圍內(nèi)進(jìn)行。為了掩蓋鹽酸苯海拉明的不良口感（苦、麻），膜劑制備過(guò)程采用了離子交換樹脂作為味道掩蔽劑，所以結(jié)合本劑型的實(shí)際特點(diǎn)對(duì)溶出介質(zhì)進(jìn)行了篩選。分別以500 mL水、pH 1.0鹽酸溶液、pH 4.5醋酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液和質(zhì)量濃度為5 g?L-1的十二烷基硫酸鈉水溶液作為溶出介質(zhì)，溫度為(37±0.5) ℃，轉(zhuǎn)速為75 r·min-1，檢測(cè)了本品在不同介質(zhì)中的溶出情況，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1，溶出曲線見(jiàn)圖3。

Table.1 The accumulative dissolution percentage of prepared films in different mediums

表1 自制膜劑在不同溶出介質(zhì)中的累積溶出百分率測(cè)定結(jié)果

—water；—pH 1.0 hydrochloric acid solution；—pH 4.5 acetic acid buffer；—pH 6.8 phosphate buffer；—0.5% SDS solution

根據(jù)苯海拉明口腔溶解膜在不同介質(zhì)中累積溶出百分率可知，本品主藥成分在水中60 min的累積溶出百分率為1.08%，幾乎不溶；在pH 1.0鹽酸溶液、pH 4.5醋酸鹽緩沖液和pH 6.8磷酸鹽緩沖液這三種溶出介質(zhì)中基本均不能很好的溶出，30 min累積溶出百分率分別約為70.66%、75.46%和78.92%，均低于80%；在質(zhì)量濃度為5 g?L-1的十二烷基硫酸鈉溶出介質(zhì)中30 min累積溶出百分率為94.06%，因此，選擇質(zhì)量濃度為5 g?L-1的十二烷基硫酸鈉作為溶出介質(zhì)。

2.3.4 專屬性試驗(yàn)

空白溶劑：取溶出介質(zhì)（質(zhì)量濃度為5 g?L-1的十二烷基硫酸鈉溶液）作為空白溶劑。

空白膜溶液的制備：取無(wú)原料藥的空白膜適量，按“2.3.2”項(xiàng)下配制。

對(duì)照品溶液的制備：按“2.3.2”項(xiàng)下配制。

原料藥溶液的制備：取鹽酸苯海拉明原料藥適量，按“2.3.2”項(xiàng)下配制。

制劑樣品溶液的制備：取苯海拉明口腔溶解膜樣品適量，按“2.3.2”項(xiàng)下配制。

將上述各供試品溶液照“2.3.1”項(xiàng)下的色譜條件，分別進(jìn)樣，記錄色譜圖，考察空白溶劑和全輔料的干擾情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖4。

由圖4可知，空白溶劑和全輔料對(duì)主藥成分溶出度的測(cè)定均無(wú)干擾，可見(jiàn)選擇高效液相色譜法測(cè)定本品的溶出度有良好的專屬性。

Continued Fig. 4

2.3.5 線性關(guān)系與范圍

供試品溶液的制備：取鹽酸苯海拉明對(duì)照品適量（約25 mg），精密稱定，置50 mL量瓶中，用質(zhì)量濃度為5 g?L-1的十二烷基硫酸鈉溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液；分別精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mL，置于10 mL量瓶中，用質(zhì)量濃度為5 g?L-1的十二烷基硫酸鈉稀釋至刻度，搖勻，即得不同質(zhì)量濃度的供試品溶液。

照“2.3.1”項(xiàng)下的色譜條件，測(cè)定峰面積。以峰面積()為縱坐標(biāo)，實(shí)際進(jìn)樣濃度（mg·L-1）為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得回歸方程為= 4.466 3×103- 4.439×103，= 0.9999。結(jié)果表明，在9.99～49.96 mg·L-1范圍內(nèi)，質(zhì)量濃度與峰面積呈良好線性關(guān)系。

2.3.6 精密度試驗(yàn)

取樣品剪碎，稱取適量用溶出介質(zhì)制成濃度約為50 mg·L-1的樣品溶液，將該樣品溶液連續(xù)進(jìn)樣6次，峰面積相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD為0.22%，小于2.0%，表明儀器精密度良好。

2.3.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取樣品按“2.3.2”項(xiàng)下配制，作為供試品溶液。室溫放置，分別于0、1、2、4、8、24 h進(jìn)樣20 μL，記錄色譜圖，以峰面積計(jì)算RSD = 0.62%，結(jié)果表明供試品室溫放置24 h穩(wěn)定性良好。

2.3.8 重復(fù)性試驗(yàn)

取同批樣品6份，按溶出度實(shí)驗(yàn)制備供試品溶液，按照“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，苯海拉明峰面積RSD為0.6%，表明本方法重復(fù)性良好。

2.3.9 回收率試驗(yàn)

對(duì)照品溶液的制備：按“2.3.2”項(xiàng)下配制。

供試品溶液的制備：按照處方量精密稱量全輔料適量，分別置50 mL的量瓶中，精密稱取3份鹽酸苯海拉明原料藥分別置于量瓶中，用質(zhì)量濃度為5 g?L-1的十二烷基硫酸鈉溶解并稀釋至刻度，制成濃度分別為60%、80%、100%的供試品溶液，按照“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，每個(gè)濃度平行測(cè)定3次，并計(jì)算回收率。

Table 2 The recovery rates of diphenhydramine orally dissolving films

結(jié)果表明，三個(gè)濃度的回收率分別為99.24%、99.53%、100.06%，均在98.0%～102.0%以內(nèi)，平均回收率為99.61%，RSD為0.68%，結(jié)果表明該方法測(cè)定本品的回收率良好。

2.3.10 溶出度測(cè)定

取本品6片，照溶出度測(cè)定法（《中國(guó)人民共和國(guó)藥典》2015年版四部通則0931第二法），以質(zhì)量濃度為5 g?L-1的十二烷基硫酸鈉水溶液500 mL為溶出介質(zhì)，溫度為(37±0.5) ℃，轉(zhuǎn)速為75 r·min-1，依法測(cè)定，分別在5、10、20、30、60 min取溶液適量（同時(shí)補(bǔ)充等量溶出介質(zhì)），濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。精密稱取鹽酸苯海拉明對(duì)照品適量（約25 mg），置于50 mL量瓶中，用質(zhì)量濃度為5 g?L-1的十二烷基硫酸鈉溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1 mL，置于10 mL量瓶中，用質(zhì)量濃度為5 g?L-1的十二烷基硫酸鈉稀釋至刻度，搖勻，即得對(duì)照品溶液。

取上述對(duì)照品溶液和供試品溶液，按照“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量。結(jié)果顯示，擬定處方膜劑在該溶出介質(zhì)中小試樣品、中試樣品與參比藥品（國(guó)外上市苯海拉明膜劑）的2均大于50，體外溶出行為相似，其溶出參數(shù)無(wú)顯著差異。

Table 3 The accumulated release rates of diphenhydramine orally dissolving films in 0.5% SDS solution

—small experiment；—production samples；—commercial products

3 討論

為了滿足吞咽傳統(tǒng)固體制劑有困難的老年及兒童患者的需求，速溶給藥系統(tǒng)作為片劑、膠囊及糖漿的替代品問(wèn)世，2001年輝瑞制藥首先在市場(chǎng)上推出口腔分散膜。藥物的口味是影響患者服藥順應(yīng)性的主要因素，鹽酸苯海拉明原料味苦、麻，本研究中采用離子交換技術(shù)制成藥物樹脂復(fù)合物可有效掩蓋其苦味。因藥樹脂制備的膜劑在口腔中停留短暫，且口腔中唾液量較少、離子濃度很低，藥物不易解離，因此可以掩蓋藥物的不良味道。當(dāng)藥樹脂進(jìn)入到胃腸道時(shí)，豐富的鈉、鉀離子可促使藥物迅速釋放。

《美國(guó)藥典》（USP35-NF30）中鹽酸苯海拉明膠囊溶出度測(cè)定方法為籃法，以水為溶出介質(zhì)，體積為500 mL，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1，取樣時(shí)間為30 min，限度為不低于標(biāo)示量的80%；《中國(guó)人民共和國(guó)藥典》2015年版二部中鹽酸苯海拉明片溶出度測(cè)定方法為槳法，以水為溶出介質(zhì)，體積為500 mL，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1，取樣時(shí)間為45 min，限度為不低于標(biāo)示量的75%。結(jié)合本品制劑特點(diǎn)選擇質(zhì)量濃度為5 g?L-1的十二烷基硫酸鈉作為溶出介質(zhì)，體積為500 mL，轉(zhuǎn)速為75 r·min-1。經(jīng)驗(yàn)證，此法操作簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確，方法學(xué)可靠，適合苯海拉明口腔溶解膜溶出度的測(cè)定。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知-化學(xué)藥和生物制品卷（2010年版）[M]. 北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2011.

[2] The United States Pharmacopeial Convention. United States Pharmacopeia (USP35)[M]. U.S.:United Book Press, Inc., Baltimore, MD, 2012, 5457-5458.

[3] 翟成. 抗組胺藥物概述（綜述）[J]. 中國(guó)城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生, 2011,(5): 50-53.

[4] 陳芳, 夏怡然, 侯惠民. 口腔膜劑的研發(fā)及應(yīng)用[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2012,43(6): 484-489.

[5] 趙偉, 康靜, 王紅霞. 口腔速溶膜劑及其應(yīng)用[J]. 天津藥學(xué), 2013,25(4): 60-64.

[6] 沃尼爾·朗伯公司. 含有作為味道掩蔽劑的離子交換樹脂的快速口溶食用膜：中國(guó), 01806998.3[P]. 2001-01-23.

[7] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中華人民共和國(guó)藥典2015年版2部[M]. 北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2016.

[8] 謝沐風(fēng). 溶出曲線相似性評(píng)價(jià)方法[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2009,40(4): 308-311.

Preparation and dissolution evaluation of diphenhydramine orally dissolving film

WANG Hongxia1,2, LI Xue1,2, DING Pingtian1*

(1.,,117004,; 2.300384)

To prepare diphenhydramine orally dissolving film and establish dissolution determination method.The taste-dissolving technique was used to prepare diphenhydramine orally dissolving film, and the dissolution rate was determined by HPLC.This study used sodiumpolystyrene sulfonate resin to mask the taste of API to prepare diphenhydramine orally dissolving film. 500 mL of sodium dodecyl sulfate aqueous solution (5 g·L-1) was used as the dissolution medium; the temperature was (37± 0.5) ℃; the rotation speed was 75 r·min-1. And the dissolution rate was consistent with the reference drug dissolution behavior.The preparation method of diphenhydramine orally dissolving film is simple and feasible, and the established dissolution method is suitable for the determination of the dissolution rate of diphenhydramine orally dissolving film.

diphenhydramine; orally dissolving film; ion exchange resin; dissolution

2019-08-12

王紅霞(1982-), 女(漢族), 天津人, 中級(jí)工程師, 在讀碩士, 主要從事藥物新劑型研究, Tel. 022- 60383875, E-mailwhx_tj@126.com.

丁平田(1969-), 男(漢族), 山東省濟(jì)南人, 教授, 博士，博士生導(dǎo)師, 主要從事藥物新劑型和新技術(shù)研究, Tel. 024-23986305, E-mail dingpingtian@qq.com。

R94

A

（2020）03–0135–12

10.14146/j.cnki.cjp.2020.03.001