張 蕾, 吳 波, 鄧 謙, 李成成

托吡酯單藥治療兒童癲癇的長期隨訪調(diào)查

張 蕾, 吳 波, 鄧 謙, 李成成

（襄陽市第一人民醫(yī)院，湖北 襄陽 441000）

評價托吡酯單藥治療兒童癲癇的長期療效與安全性。選取2015年1月1日至2015年12月31日所有確診為癲癇且使用托吡酯單藥治療的54例患兒，其中男性21例，女性33例，評估用藥1年、2年、3年的有效率、維持率及不良反應(yīng)情況，應(yīng)用統(tǒng)計軟件分析計算。用藥1年、2年、3年的有效率分別為72.22%、69.57%、65.00%；無發(fā)作率分別為48.15%、47.83%、45.00%；維持率分別為85.19%、74.07%、57.41%；服藥期間出現(xiàn)體重下降、感覺異常、腹瀉、注意力障礙、發(fā)熱、脫發(fā)、食欲下降、情緒變化、嘔吐、鼻出血等不良反應(yīng)。托吡酯單藥治療兒童癲癇效果較好，不良反應(yīng)種類多但較輕微，托吡酯單藥治療方案的維持率較高，推薦托吡酯單藥用于癲癇患兒。

托吡酯; 隨訪; 維持率; 不良反應(yīng)

癲癇（epilepsia）是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經(jīng)元過度放電導(dǎo)致反復(fù)性、發(fā)作性和短暫性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征。癲癇是兒童常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾患之一，口服抗癲癇藥物是大部分癲癇患兒的初始治療方法也是主要的治療方法[1-2]。因為兒童患者的特殊性，對于自身疾病的管理不及成年人，所以對于兒童癲癇患者長期隨診管理是診治的重要組成部分。托吡酯（topiramate，TPM）作為首次診斷的全面性發(fā)作-肌陣攣性發(fā)作、癲癇性痙攣、多種類型發(fā)作的癲癇患兒的初始單藥治療一線藥物[3]，在臨床中應(yīng)用廣泛。本文就一項關(guān)于托吡酯的長期開放性自身對照研究基金項目，對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，討論托吡酯用于癲癇患兒的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月1日～2015年12月31日襄陽市第一人民醫(yī)院兒科門診首次診斷為癲癇且選擇托吡酯（25 mg ×60片/瓶，商品名為妥泰）作為初始治療藥物的54例患兒，年齡為6個月～14歲，其中男性21例，女性33例?；純喊l(fā)病類型為全身性發(fā)作22例（強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作13例，肌陣攣性發(fā)作6例，失神性發(fā)作3例），局灶性發(fā)作例25例（局灶性8例、局灶繼發(fā)全面性發(fā)作4例、癲癇性痙攣5例、多種類型發(fā)作4例、難以分型發(fā)作4例），West綜合征4例，Lennox-Gastaut綜合征3例?；純壕幼〉攸c分布：襄陽市區(qū)36例，襄陽市周邊18例（棗陽市2例，南漳縣6例，谷城縣5例，宜城市1例，老河口市3例，?？悼h1例）。

1.2 研究方法

1.2.1 實驗設(shè)計

采用長期開放性自身對照研究，詳細(xì)記錄所有患兒的臨床資料，記錄內(nèi)容包括：初次發(fā)病日期、發(fā)病原因、既往史、家族史、初次診斷日期、相關(guān)影像檢查結(jié)果、給藥劑量、隨訪時間、隨訪結(jié)果等。

1.2.2 治療方法

采用托吡酯片（西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，商品名：妥泰，規(guī)格25 mg ×60片/瓶）單藥治療，根據(jù)患兒的年齡、體重、癲癇發(fā)作類型等特點制定個體化給藥方案。托吡酯片起始劑量為0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，每天晚上給藥，服用1周后，每間隔1～2周遞增0.5～1.0 mg·kg-1·d-1（分2次服用），直到給藥劑量達(dá)到3.0～6.0 mg·kg-1·d-1，或者達(dá)到最佳控制效果為止。

1.2.3 隨訪方法

向每例患兒的監(jiān)護(hù)人提供用藥教育單，在說明注意事項并建立藥歷后，根據(jù)患兒發(fā)作頻率、發(fā)作程度及居住地制訂隨訪計劃。采取門診定期復(fù)查和電話追蹤隨訪相結(jié)合的方法，要求襄陽市區(qū)的患兒在托吡酯片加量期每周門診復(fù)診1次，襄陽周邊縣市患兒每2～4周復(fù)診1次；進(jìn)入穩(wěn)定期后，襄陽市區(qū)患兒每月復(fù)診1次，而周邊縣市患兒每3月復(fù)診1次。項目組的吳波藥師專職記錄，張蕾藥師定期與家長電話聯(lián)系，重點了解患兒發(fā)作頻率、發(fā)作類型、給藥劑量、托吡酯加藥或停藥情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況，鄧謙和李成成醫(yī)師制定門診復(fù)查時間表。

1.3 療效判定

進(jìn)行治療前、后自身對照研究，以用藥前8周平均每周的發(fā)作頻率作為基礎(chǔ)，根據(jù)用藥后癲癇發(fā)作頻率減少的比例進(jìn)行臨床療效評估。有效性的評估包括：(1)完全控制：完全不發(fā)作；(2)非常有效：癲癇發(fā)作減少75%以上（含75%）；(3)有效：癲癇發(fā)作減少50%～75%（含50%）；(4)無效：癲癇發(fā)作減少50%以下或癲癇發(fā)作無減少甚至加重。

1.4 不良反應(yīng)

監(jiān)測患兒在服用托吡酯片期間出現(xiàn)的所有不良反應(yīng)，對患兒的家屬或監(jiān)護(hù)人進(jìn)行藥品不良反應(yīng)的相關(guān)知識講解，提醒他們注意患兒的異常表現(xiàn)或體征。

1.5 統(tǒng)計方法

運(yùn)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用Kaplan-Meier法計算維持率，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險回歸模型計算維持率，并討論影響維持率的因素。< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析

從開始用藥計算，到2016年12月計算1年的有效率（超過1年也算作1年），以此類推，計算2年、3年的有效率。隨著用藥時間越長，有效率逐漸下降，完全控制無發(fā)作率也慢慢下降。結(jié)果見表1。

Table 1 Analysis of curative effect of topiramate tablets in different time periods

Note: 1. The effective number of cases includes full control, very effective and effective number of cases. The number of cases without seizures is the number of completely controlled cases. 2. Effectiveness in n years = number of effective cases on December 31 of the nth year / number of cases of maintenance of topiramate monotherapy on January 1 of the nth year

2.2 隨訪結(jié)果

到2018年12月底結(jié)束隨訪時，共有2例患兒因家長更改電話號碼而失訪（脫失率為3.7%），堅持調(diào)查52例（完成隨訪的占96.30%），其中31例（57.41%）仍堅持單藥治療，加用其他抗癲癇藥物治療的12例（22.22%），不再使用托吡酯片而用其他抗癲癇藥物治療的5例（9.26%），外科手術(shù)治療3例（5.56%），生酮飲食治療的1例（1.85%）。

2.3 安全性評價

在隨訪期間，患兒服藥期間出現(xiàn)體重下降、感覺異常、腹瀉、注意力障礙、發(fā)熱、脫發(fā)、食欲下降、情緒變化、嘔吐、鼻出血等不良反應(yīng)。因服藥患者均為兒童，還有少數(shù)不能說話的嬰兒，因此部分不良反應(yīng)的發(fā)生不能準(zhǔn)確或及時的被患兒監(jiān)護(hù)人發(fā)現(xiàn)。不良反應(yīng)主要在托吡酯片逐漸加量和使用較長時間后出現(xiàn)。到2016年12月底（超過1年也算作1年），共有16例（29.63%）患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)，第2年6例（15%）患兒發(fā)生不良反應(yīng)，第3年9例（19.57%）患兒出現(xiàn)與托吡酯相關(guān)的不良反應(yīng)，具體見表2。

Table 2 Adverse drug reactions associated with topiramate tablets during follow-up (example)

2.4 維持率

維持托吡酯片單藥治療的患兒例數(shù)隨著用藥時間的延長逐漸減少。到2016年12月底（超過1年也算作1年），54例患兒中仍然維持使用托吡酯單藥治療的有46例，1年維持率為85.19%，2年維持率為74.07%，3年維持率為57.41%，具體見表3。運(yùn)用SPSS統(tǒng)計軟件計算托吡酯片的累計維持率，見圖1。

Table 3 Maintenance rate of topiramate tablets treated with single drug

Note: The maintenance rate in different time periods is always compared to the initial number of cases (54 cases)

Fig. 1 Maintenance rate of epilepsy in children treated with a single drug of topiramate

2.5 治療方案調(diào)整原因

到2018年12月底隨訪終止，共有23例患兒不再采用托吡酯片單藥治療的方案，其中8例主要是因為癲癇發(fā)作控制不佳，9例主要是因為藥物不良反應(yīng)，2例患兒為1歲以下的嬰兒，家長因擔(dān)心藥物的不良反應(yīng)而停藥。2例患兒失訪，2例患兒為留守兒童，由爺爺奶奶照顧，認(rèn)為其癥狀消失了就自主停藥?？偟膩碚f，藥物不良反應(yīng)及癲癇發(fā)作的控制程度是影響托吡酯片單藥治療方案能否維持的主要原因，見圖2。

Fig. 2 Percentage of reasons for adjustment of torbute single-drug treatment plan

3 討論

癲癇的發(fā)生是內(nèi)在遺傳因素和外界環(huán)境因素在個體內(nèi)相互作用的結(jié)果。目前，國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）分類工作組建議將癲癇病因分為 6 大類：遺傳性、結(jié)構(gòu)性、代謝性、免疫性、感染性及病因不明[4]。本項目中的54名患兒，有2名1歲以下的嬰兒，病因為圍產(chǎn)期缺氧，而其他的1歲以上的兒童及青少年的主要病因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦外傷及腦發(fā)育異常，與指南[4]中歸納的各年齡段常見病因一致。

TPM最初是作為一項研究的中間代謝產(chǎn)物于1985年在實驗室中被偶然發(fā)現(xiàn)，其具有與苯妥英鈉、卡馬西平類似的抗癲癇作用[5]。TPM最初在英國上市，1999年進(jìn)入中國，至今已有20年。國外關(guān)于托吡酯單藥或加藥治療癲癇的報道[6-8]證實，其對于全身性發(fā)作癲癇、局灶性發(fā)作癲癇及癲癇綜合征均有較好的效果。國內(nèi)學(xué)者更多關(guān)注的是遠(yuǎn)期療效及安全性，特別是兒童癲癇患者，因心智還未發(fā)育完全，長期用藥對于患兒的影響既有生理性的也有社會性的。

毛艷等[9]報道，單用托吡酯治療嬰兒癥狀性癲癇的1年、2年、3年、4年有效率分別為66.00%、61.90%、58.33%、53.33%；無發(fā)作率分別為44.00%、42.86%、41.67%、36.67%。本研究的患兒經(jīng)過3年的隨訪，最終的有效率為65%，與以上報道相比，有效率較高，可能與項目中臨床藥師加強(qiáng)與患兒及患兒家屬的溝通，積極的進(jìn)行用藥教育，鼓勵患兒配合治療及定期檢查，從而提高用藥依從性有關(guān)。

藥物治療方案能否維持是評判長期療效的指標(biāo)，能夠反應(yīng)藥物的有效性和安全性。周偉等[10]報道，用托吡酯治療兒童原發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣性癲癇，經(jīng)過2年的治療僅2例（7.4%）患兒因控制不佳及不良反應(yīng)未繼續(xù)使用。本研究中的1年維持率為85.19%，2年維持率為74.07%，3年維持率為57.41%，本項目中2年維持率不及報道[10]的維持率高，可能與本項目收錄的患兒沒有特別的甄選癲癇類型有關(guān)，《2015新診斷兒童癲癇的初始單藥治療專家共識》[3]提示，托吡酯片并非對于所有的癲癇類型均為一線藥物，因此維持率的高低也與選入患兒的癲癇類型有關(guān)。

Wlleless等[11]報道，在新診斷的兒童癲癇患者中分別應(yīng)用托吡酯100 mg?d-1和200 mg?d-1進(jìn)行治療，給藥200 mg?d-1劑量的患兒因不良反應(yīng)退出治療的人數(shù)明顯多于前者。本研究中，與以上報道相似，日劑量較大的患兒的不良反應(yīng)明顯較日劑量較小的患兒多，這也是停藥的一個很大原因。從表3可看出，隨著時間的延長，維持率逐漸下降，到隨訪終止時，共有9例患兒因不良反應(yīng)改變治療方案，占據(jù)所有改變治療方案因素的首位，考慮除了療效的因素，不良反應(yīng)的因素對于患兒家屬或監(jiān)護(hù)人是否繼續(xù)維持單托吡酯的治療方案影響非常大。

對于癲癇患兒的家長來說，最大的擔(dān)憂是托吡酯對患兒的學(xué)習(xí)、成長的影響，也就是患兒的認(rèn)知能力是家長最為關(guān)心的方面，而認(rèn)知功能由多個認(rèn)知域組成，包括記憶、計算、時間和空間定向、結(jié)構(gòu)能力、執(zhí)行能力、語言理解、語言表達(dá)及應(yīng)用等方面[12]。全淑燕等[13]采用無對照二分類資料的Meta分析，結(jié)果顯示，托吡酯對兒童認(rèn)知功能的影響顯著低于卡馬西平，托吡酯用量達(dá)100 mg·d-1時，會輕微延長反應(yīng)時間，但不對記憶力造成影響。起始用托吡酯單藥治療和其他抗癲癇藥無效轉(zhuǎn)為托吡酯單藥治療，對癲癇兒童認(rèn)知功能的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。提示TPM對于患兒的認(rèn)知功能沒有大的影響。本研究收集到的不良反應(yīng)中表現(xiàn)最多的是體重和消化道的影響，認(rèn)知功能的影響不大。在隨訪過程中，有不少家長擔(dān)憂這方面的問題，本研究工作人員也一直在耐心的講解和普及相關(guān)知識，但是最后還是有2例控制很好的患兒，因家長擔(dān)憂TPM會對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響而主動停藥。

對于藥學(xué)工作者來說，對于患者或其監(jiān)護(hù)人的及時到位的用藥教育要與合理的用藥方案共同協(xié)作，成為藥學(xué)服務(wù)的兩大利器。

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Long-term follow-up investigation of topiramate in the treatment of childhood epilepsy

ZHANG Lei, WU Bo, DENG Qian, LI Chengcheng

(441000,)

To evaluate the long-term efficacy and safety of topiramate in the treatment of childhood epilepsy.From January 1, 2015 to December 31, 2015, all 54 children with epileptic diagnosis and treated with topiramate alone, including 21 males and 33 females, were selected to evaluate the effective rates, maintenance rates and adverse reactions for 1 year, 2 years and 3 years. And the statistical software was used to analyze and calculate the effective rates, maintenance rates and adverse reactions.The effective rates of 1 year, 2 years and 3 years were 72.22%, 6957%, 65.00%, respectively, and the no attack rates were 48.15%, 47.83%, 45.00%. The Maintenance rates were 85.19%, 74.07% and 57.41%, respectively. The adverse reactions such as weight loss, abnormal feeling, diarrhea, attention disorder, fever, and alopecia, loss of appetite, mood change, vomiting and epistaxis occurred during the treatment.Topiramate is effective in the treatment of epileptic children with many types of adverse reactions but less severe, and the maintenance rate of topiramate is higher. Topiramate is recommended for epileptic children.

topiramate; follow-up; maintenance rate; adverse reactions

2019-07-09

湖北省襄陽市社會發(fā)展領(lǐng)域指導(dǎo)性科技計劃項目（Zd201305）

張蕾(1982-), 女(漢族), 湖北襄陽人, 主管藥師, 主要從事臨床藥學(xué)研究, Tel.0710-3420315, E-mail 375600062@qq.com。

R742.1

A

（2020）03–0173–07

10.14146/j.cnki.cjp.2020.03.005