李 莎，胡慶華 ，楊大成 ，吳紅洋，詹宇杰，范能全

（1.重慶市食品藥品檢驗(yàn)檢測研究院，重慶 401121； 2.中國藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198； 3.西南大學(xué)，重慶 400715）

藥品的質(zhì)量關(guān)系到人們的健康與安全，而藥品質(zhì)量與其包裝密切相關(guān)[1]。鋁箔為常見藥包材，生產(chǎn)過程中常加入增塑劑，但增塑劑的原料異辛醇會(huì)殘留于材料中，可能污染藥品[2-3]。異辛醇是一種無色澄清、有特殊氣味的可燃性液體[4]，一旦攝入、吸入或經(jīng)皮膚吸收后對身體有害，對眼睛有強(qiáng)烈刺激作用[5]，同時(shí)可引起皮膚過敏反應(yīng)[6]。目前，異辛醇檢測在其他行業(yè)的應(yīng)用已有報(bào)道[7-15]，但對于包裝材料中的異辛醇檢測研究卻鮮有報(bào)道，且現(xiàn)行國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)也并未收錄，存在安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，建立藥包材中異辛醇的檢測方法，對于提高藥包材產(chǎn)品質(zhì)量十分重要。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

島津 GC2010-Plus型氣相色譜儀（Shimadzu公司）；KQ-500DE型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司，功率為500 W，頻率為40 kHz）；TD6-WS型醫(yī)用離心機(jī)（長沙平凡儀器儀表公司）；Milli-Q Advantage A10型超純水機(jī)（法國默克密理博公司）。

1.2 試藥

吸入粉霧劑（Amcor Flexibles Singen GmbH公司，批號(hào)分別為 YXC18100，YXC18300，YXC18600）；鋁制基箔、蓋箔（Amcor Flexibles Singen GmbH公司，批號(hào)分別為 P1708006，P1708009）；異辛醇（阿拉丁有限公司，批號(hào)為 11714061，規(guī)格為5 mL）；甲醇（色譜純，安徽時(shí)聯(lián)特種溶劑股份有限公司）；試驗(yàn)用水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液制備

對照品溶液：取異辛醇 0.100 76 g，精密稱定，置100 mL容量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，得質(zhì)量濃度約為1 000 μg／mL的對照品貯備液。臨用前用甲醇稀釋成所需質(zhì)量濃度的對照品溶液。

供試品溶液：取2.001 5 g鋁箔材料，剪碎，加甲醇溶液，得質(zhì)量濃度為0.2 g／mL的溶液，超聲提取30 min（頻率為 40 kHz，功率為 500 W），4 000 r／min 離心 5 min，取上清液，用0.45 μm微孔濾膜過濾，即得。

遷移樣品提取液：取遷移樣品10泡（每泡主藥含量為300 μg），加甲醇 10 mL，超聲提取 30 min，4000 r／min 離心5 min，取上清液，用 0.45 μm 微孔濾膜濾過，上樣。

2.2 色譜條件

色譜柱：DB-WAX UI毛細(xì)管柱（30 m ×0.32 mm，0.25 μm）；柱溫：程序升溫，初始溫度為 80 ℃ ，維持5 min，以10℃ ／min的速率升至180℃，再以 50℃ ／min的速率升至250℃，保持3 min；進(jìn)樣口溫度：250℃；分流比：50 ∶1；載氣：氮?dú)?；柱流量?.0 mL ／min；檢測器：FID；溫度：275 ℃；進(jìn)樣量：1 μL。

2.3 方法學(xué)考察

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：精密量取對照品溶液及遷移樣品加標(biāo)溶液適量，按擬訂色譜條件進(jìn)樣分析，色譜圖見圖1。在該色譜條件下，空白溶劑和樣品基質(zhì)對異辛醇的測定均無干擾，異辛醇在12.480 min時(shí)分離較好。

圖1 對照品溶液及樣品加標(biāo)溶液氣相色譜圖

線性關(guān)系考察與檢測限和定量限確定：分別吸取0.1，0.2，0.5，1，2，4 mL 對照品貯備液，置 100 mL 容量瓶中，加甲醇配制成質(zhì)量濃度分別為 1，2，5，10，20，40 μg ／mL 的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，各進(jìn)樣 1 μL，以峰面積（Y，μV）為縱坐標(biāo)、質(zhì)量濃度（X，μg／mL）為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程 Y＝304.856X-9.9，r2＝0.999 1(n＝6)。結(jié)果表明，異辛醇質(zhì)量濃度在 1～40 μg／mL 范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好；檢測限為0.88 ng，定量限為 2.95 ng。

精密度試驗(yàn)：取質(zhì)量濃度為10 μg／mL的對照品溶液，按擬訂色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次。結(jié)果異辛醇峰面積的 RSD為1.19%（n＝6），表明儀器精密度良好。

穩(wěn)定性試驗(yàn)：取質(zhì)量濃度為20 μg／mL的對照品溶液 1 μL，分別于 0，2，6，9，13 h 時(shí)進(jìn)樣。結(jié)果的 RSD 為3.72%（n＝5），表明對照品溶液在13 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

加樣回收試驗(yàn)：取遷移樣品適量，平行制備6份，作為樣品本底，依法試驗(yàn)，結(jié)果樣品中均未檢出異辛醇。取遷移樣品9份，每份10泡，分別精密加入質(zhì)量濃度為100 μg／mL 的異辛醇對照品溶液 0.5，1，2 mL，平行 3份，加甲醇溶解并稀釋定容至10 mL，用0.45 μm微孔濾膜濾過，得加樣回收試驗(yàn)溶液，依法測定，計(jì)算回收率。結(jié)果見表1。

表1 吸入粉霧劑中異辛醇遷移回收試驗(yàn)結(jié)果（n＝9）

2.4 遷移樣品檢測

采用上述試驗(yàn)方法對該鋁箔材料與加速0，3，6個(gè)月樣品中的異辛醇進(jìn)行了檢測，結(jié)果見表2、圖2和圖3。結(jié)果鋁箔材料中異辛醇含量為 15.59 μg ／g，加速 0，3，6 個(gè)月的遷移藥品中均未檢出。異辛醇的大鼠經(jīng)口半數(shù)致死量（LD50）為 3 200 mg／kg，由此可計(jì)算出其每日允許暴露值（PDE）為 160 μg／d。該藥品每天攝入量為 0.002 6 μg ／d，遠(yuǎn)4低于異辛醇的PDE值，不會(huì)帶來安全風(fēng)險(xiǎn)。

表2 樣品檢測結(jié)果

圖2 材料提取結(jié)果氣相色譜圖

圖3 遷移樣品（加速6月）檢測結(jié)果氣相色譜圖

3 討論

通過優(yōu)化測定條件，以標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算異辛醇的含量，通過方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)，建立了測定異辛醇在鋁箔包材及包裝藥品中含量的氣相色譜法。為更好地控制藥品質(zhì)量，建議增加藥包材中異辛醇含量的檢測。

本研究結(jié)果顯示，該鋁箔材料提取液中檢測出異辛醇含量為 15.59 μg／g，6個(gè)月的加速試驗(yàn)樣品均未檢出異辛醇，表明鋁箔包材中的異辛醇并未遷移進(jìn)入藥品，不會(huì)給藥品帶來安全風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中建立的檢測方法符合鋁箔包材及遷移樣品中異辛醇含量分析的要求，可為藥品與藥包材相容性研究中異辛醇的檢測提供參考。