戴 冰 ，楊 洋 ，楊 甜 ，占 美 ，吳 斌 ，徐

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041； 2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

吉非替尼是第一個用于治療非小細(xì)胞肺癌的分子靶向藥物，通過選擇性地抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶的信號傳導(dǎo)通路而發(fā)揮作用。隨著吉非替尼納入醫(yī)保目錄及“4+7城市帶量采購”政策的擴(kuò)面，其價格大幅下降，市場份額及臨床使用占比不斷擴(kuò)大。由于抗癌藥物上市前研究納入患者數(shù)量的局限性，試驗對象年齡范圍窄，且分子靶向藥上市時間不長，對其不良反應(yīng)的研究仍缺乏數(shù)據(jù)，一些發(fā)生頻率低于1%的藥品不良反應(yīng)（ADR）和一些需要較長時間應(yīng)用才能發(fā)現(xiàn)的ADR較難被識別。故藥品上市后，通過ADR數(shù)據(jù)庫發(fā)掘ADR信號，可彌補(bǔ)臨床研究的不足。美國食品和藥物管理局不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫是一個自發(fā)報告系統(tǒng)（SRS），涵蓋了數(shù)百萬份關(guān)于不良事件(ADE)的病例報告，用于藥物警戒，反映藥物的安全性[1-4]。本研究中利用FAERS數(shù)據(jù)庫評估吉非替尼的ADR，旨在為臨床安全用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫中的ADR信息，收集數(shù)據(jù)庫中2004年第1季度至2018年第4季度的數(shù)據(jù)。FAERS數(shù)據(jù)庫包括患者人口和行政信息（DEMO）、藥物 ／生物信息（DRUG）、不良反應(yīng)事件（REAC）、患者轉(zhuǎn)歸（OUTC）、報告來源（RPSR）、藥物治療開始和結(jié)束日期（THER）、使用 ／診斷的適應(yīng)證（INDI）。FAERS 數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)符合國際安全報告準(zhǔn)則。

1.2 研究方法

關(guān)于藥物ADR信號檢測的數(shù)據(jù)挖掘，目前國內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的方法主要是比例失衡法[5]。其原理是通過比較目標(biāo)藥物-事件的出現(xiàn)頻率與背景頻率的差異，當(dāng)目標(biāo)藥物發(fā)生某個事件的頻率高于背景頻率且在設(shè)定的閾值內(nèi)，就認(rèn)為產(chǎn)生了1個信號。比例失衡法主要包括報告比值比法（ROR）、比例報告比值比法（PRR）、貝葉斯法中的貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（BCPNN）和模糊貝葉斯伽馬-泊松收縮論（GPS）。其中，ROR法和PRR法可減少由于對照組選擇造成的偏倚風(fēng)險且可計算相對危險度[6]。本研究中在四格表的基礎(chǔ)上（見表1），采用 ROR 法和 PRR 法，再根據(jù)公式 ROR ＝（a／c）／（b／d），PRR ＝ [a／（a+b）]／[c／（c+d）]進(jìn)行計算。ROR 值和PRR值數(shù)值越大，信號就越強(qiáng)，表明目標(biāo)藥物與該ADR間的統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系越強(qiáng)。

1.3 數(shù)據(jù)處理方法

由于自發(fā)呈報系統(tǒng)（SR A）的ADR描述用語多樣、不統(tǒng)一，故通常采用特定的術(shù)語集或字典對其進(jìn)行重新編碼，將原本復(fù)雜多樣的ADR描述用語標(biāo)準(zhǔn)化，便于進(jìn)行統(tǒng)計。FAERS中的首選術(shù)語（PT）應(yīng)用的是國際醫(yī)學(xué)用語字典（MedDRA）編碼，為了避免對相同的ADR重復(fù)統(tǒng)計，本研究中也采用MedDRA對報告中的事件描述進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以系統(tǒng) ／器官分類（SOC）和首選術(shù)語（PT）作為分析描述的對象。刪除報告中報告數(shù)小于3的首選術(shù)語，對四格表（表1）中的各值進(jìn)行統(tǒng)計，根據(jù)ROR法和PRR法的公式計算相應(yīng)信號值及95%CI。其中，ROR法信號的識別方法為：a≥3，雙側(cè)檢驗 95%CI下限≥1；PRR法出現(xiàn)信號的識別：a≥3，PRR值≥2，χ2≥ 4｛χ2＝ [（ad-bc） × （ad-bc）× （a+b+c+d）]／[（a+b） × （c+d） ×（a+c） ×（b+d）]｝。篩選出 ROR 值排列前50的ADR進(jìn)行統(tǒng)計與分析。

表1 比例失衡法所用四格表

2 結(jié)果

2.1 ADR 信號

得到吉非替尼為首要懷疑的ADR報告19 610例，共挖掘出311個ADR信號，對吉非替尼ROR值排名前50位的ADR信號進(jìn)行分析，詳見表2。

表2 吉非替尼信號強(qiáng)度排名前50位的ADR信號

2.2 ADR信號累及系統(tǒng)／器官

將ROR值排名前50的信號按世界衛(wèi)生組織（WHO）術(shù)語集與累及系統(tǒng)／器官一一對應(yīng)，挖掘出的信號較強(qiáng)，且與吉非替尼相關(guān)的ADR累及13個系統(tǒng)（見表3），其中信號較多的系統(tǒng)為感染及侵染類疾?。?），呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。?），皮膚及皮下組織類疾?。?），胃腸系統(tǒng)疾?。?）。皮膚及皮下組織類疾病和眼器官疾病2個系統(tǒng)／器官與藥品說明書常見ADR累及器官相同，在臨床使用時需注意監(jiān)測識別。

表3 吉非替尼ADR信號與累及系統(tǒng)／器官

3 討論

本研究中采用比例失衡法，為減少假陽性，同時使用ROR法和PRR法進(jìn)行計算，并提高閾值，篩選出PRR法和 ROR法重疊的信號。據(jù)文獻(xiàn)[7]報道及藥品說明書建議，吉非替尼最常見的ADR為腹瀉和皮膚反應(yīng)（包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢），與本研究結(jié)果相符。其中腹瀉表現(xiàn)為劑量限制毒性，患者能耐受，無須停藥。個別程度達(dá)到Ⅲ～Ⅳ級的腹瀉，可對癥治療或短期停藥。痤瘡樣皮疹為較常見的ADR，多在用藥后1周出現(xiàn)，常規(guī)使用抗過敏藥處理。DUDEK等[8]研究提示，出現(xiàn)皮疹在某種程度上為機(jī)體對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)答的結(jié)果，預(yù)示著更好的近期療效。

本研究中識別出的各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟器官疾病等未在藥品說明書羅列。對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，檢索發(fā)現(xiàn)，患者用藥后出現(xiàn)幻聽、幻視，意識障礙[9]。文獻(xiàn)[1，10]對57篇文獻(xiàn)的薈萃分析顯示，5.15%的吉非替尼用藥患者發(fā)生神經(jīng)和精神系統(tǒng)損害，另有2.94%的患者出現(xiàn)了心動過速、心動過緩、心肌梗死等ADR。對于此類ADR，在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)注意監(jiān)測，提高警惕。

吉非替尼最嚴(yán)重的ADR為間質(zhì)性肺炎，嚴(yán)重者可致死。FDA對23 000例使用吉非替尼的患者觀察發(fā)現(xiàn)，在美國有0.3%的患者會發(fā)生間質(zhì)性肺炎，1／3因其死亡；日本發(fā)生率則更高，有2%會出現(xiàn)該ADR。曲俊兵[9]的研究結(jié)果顯示，6例間質(zhì)性肺炎患者中，最早在用藥7 d后發(fā)生，最晚發(fā)生于2個月后，但目前對于該ADR發(fā)生機(jī)制尚不清楚。隨著肺損傷的發(fā)展，表皮生長因子受體酪氨酸激酶表達(dá)水平明顯增加，并參與肺損傷的修復(fù)[11]，故推測吉非替尼對表皮生長因子受體酪氨酸激酶的抑制加重了肺部損傷。在臨床應(yīng)用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑類藥物時，一旦發(fā)生可疑ADR，建議立即停藥，并給予系統(tǒng)的抗感染和激素治療。

隨著分子靶向藥物的廣泛應(yīng)用，對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑類ADR的研究日益緊迫，有效預(yù)防和治療ADR，能更好地提高腫瘤患者的生活質(zhì)量及治療依從性。另外，只有全面識別表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的ADR，規(guī)范其處理原則，警惕易感人群，才能規(guī)避ADR的發(fā)生，或在其發(fā)生時能及時有效地進(jìn)行處理，提高臨床用藥安全水平。