劉麗霞

(浙江省麗水市中心醫(yī)院，麗水 323000)

肝癌是我國高發(fā)的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率分別位居惡性腫瘤的第三、二位[1]。而至醫(yī)院就診的肝癌患者多數(shù)已是晚期，疼痛是其最為常見的癥狀之一。肝癌痛發(fā)生率高達(dá)75%[2]。癌痛明顯加重肝癌患者痛苦，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。WHO提出的三階梯止痛方案是目前西醫(yī)臨床最主要的治療依據(jù)，第一階梯予阿司匹林、布洛芬等非阿片類藥，適于輕度疼痛患者;第二階梯予可待因、二氫可待因等弱阿片類藥，適于中度疼痛或使用第一階梯藥物后疼痛仍持續(xù)存在的患者;第三階梯予嗎啡、芬太尼等強(qiáng)阿片類藥，適于重度疼痛或使用第二階梯藥物后疼痛仍持續(xù)存在的患者[3]。而第一階梯非阿片類藥物?？梢鹣涣?、惡心嘔吐、食欲不振、腹瀉甚至胃腸出血等胃腸道不良反應(yīng)，對(duì)心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)亦有明顯損害[4];阿片類藥物常誘發(fā)中樞抑制(嗜睡、過度鎮(zhèn)靜等)及呼吸抑制(呼吸次數(shù)減少)癥狀，且易成癮[5]。故患者及家屬對(duì)西藥治療的接受度普遍不高。作為中醫(yī)外治法的一種，艾灸因其安全、有效的優(yōu)勢(shì)被越來越多地運(yùn)用于癌痛治療[6]。但關(guān)于艾灸治療肝癌痛的臨床療效及機(jī)制研究較為少見。因此，本研究采用熱敏灸輔助治療中度肝癌痛，觀察其臨床療效及對(duì)患者血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-2(interleukin-2，IL-2)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2016年3月至2019年2月于麗水市中心醫(yī)院收治的中度肝癌痛患者60例。運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組30例。兩組患者性別、年齡及病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，組間具有可比性。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

①參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)和術(shù)后病理確診;②肝區(qū)或上腹部疼痛，癌痛數(shù)字分級(jí)法(numeric rating scale，NRS)評(píng)分范圍為4～6分[8]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

符合正虛瘀結(jié)證的辨證標(biāo)準(zhǔn)[9]。主癥為右脅肋或上腹部刺痛，右脅肋下痞塊;次癥為神倦乏力，納差，面色萎黃，舌質(zhì)淡紫或無苔，脈細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①同時(shí)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～70歲;③預(yù)計(jì)生存期超過2個(gè)月;④知情同意，自愿受試者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并心腦血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病者;②妊娠期、哺乳期婦女;③神志不清，不能配合完成本試驗(yàn)者;④轉(zhuǎn)移性肝癌。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組

予鹽酸曲馬多緩釋片(北京萌蒂制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19980214)口服治療，每次100 mg，每12小時(shí)口服1次，連續(xù)服用2周。

2.2 觀察組

在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予熱敏灸治療。取章門(右)、日月(右)、血海(雙)、三陰交(雙)、太沖(雙)?；颊呷⊙雠P位，暴露局部皮膚，醫(yī)者首先進(jìn)行熱敏穴的探查，用點(diǎn)燃的艾條在穴位附近施行回旋灸，當(dāng)患者感受到透熱、擴(kuò)熱、傳熱、局部無熱遠(yuǎn)部熱等熱敏現(xiàn)象時(shí)，該部位即為熱敏穴;找到熱敏穴后，醫(yī)者再對(duì)該點(diǎn)持續(xù)施行溫和灸，每次治療以熱敏現(xiàn)象消失為度[10]。重復(fù)上述步驟，灸完所選穴位。每日1次，連續(xù)治療2周。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 疼痛程度評(píng)分

采用NRS評(píng)判疼痛程度。NRS評(píng)分范圍為0～10，0表示無痛，10表示最劇烈的疼痛[8];1～3分代表輕度癌痛，4～6分代表中度癌痛，7～10分代表重度癌痛。

3.1.2 24 h疼痛時(shí)間

觀察并記錄兩組患者治療開始前一天及治療完成后第一天的24 h內(nèi)疼痛總時(shí)間。

3.1.3 24 h睡眠時(shí)間

觀察并記錄兩組患者治療開始前一天及治療完成后第一天的24 h內(nèi)睡眠時(shí)間。

3.1.4 生存質(zhì)量評(píng)估

采用肝癌患者生存質(zhì)量測(cè)定量表(quality of life scale for liver cancer，QOL-LC)[11]評(píng)估患者生存質(zhì)量。QOL-LC包括軀體功能、心理功能、癥狀/不良作用和社會(huì)功能4方面。得分越高，表示生存質(zhì)量越好。

3.1.5 血清學(xué)指標(biāo)

于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血。采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測(cè)定血清TNF-α及IL-2含量。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

以NRS評(píng)分的減分率作為療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[12]。減分率=[(治療前評(píng)分－治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分]×100%。

顯效:NRS減分率＞75%。

有效:NRS減分率為25%～74%。

無效:NRS減分率＜25%。

總有效率=[(顯效＋有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn);符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，自身比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用成組t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較(表2)

表2 兩組臨床療效比較 (例)

觀察組總有效率為 96.7%，對(duì)照組為 76.7%，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表2。

3.4.2 兩組治療前后NRS評(píng)分比較

兩組治療前NRS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后 NRS評(píng)分均較治療前明顯降低(P＜0.05)，且觀察組 NRS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后NRS評(píng)分比較 (±s，分)

表3 兩組治療前后NRS評(píng)分比較 (±s，分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 NRS評(píng)分對(duì)照組 30 治療前 5.17±0.70治療后 2.10±1.091)觀察組 30 治療前 5.23±0.82治療后 1.33±1.091)2)

3.4.3 兩組治療前后24 h疼痛時(shí)間、睡眠時(shí)間比較

兩組治療前24 h疼痛時(shí)間、睡眠時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后24 h疼痛時(shí)間、睡眠時(shí)間均有所改善(P＜0.05)，且觀察組24 h疼痛時(shí)間、睡眠時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后24 h疼痛時(shí)間、睡眠時(shí)間比較(±s，h)

表4 兩組治療前后24 h疼痛時(shí)間、睡眠時(shí)間比較(±s，h)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 24 h疼痛時(shí)間 24 h睡眠時(shí)間對(duì)照組 30 治療前 7.50±1.68 3.57±1.04治療后 4.87±1.191) 4.51±0.941)觀察組 30 治療前 7.43±1.79 3.33±1.03治療后 3.20±1.581)2) 6.17±1.581)2)

3.4.4 兩組治療前后QOL-LC評(píng)分比較

兩組治療前軀體功能、心理功能、癥狀/不良作用及社會(huì)功能評(píng)分及總評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后各項(xiàng)子評(píng)分及總評(píng)分均明顯升高(P＜0.05)，且觀察組各項(xiàng)子評(píng)分及總評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表5。

3.4.5 兩組治療前后血清TNF-α、IL-2水平比較

兩組治療前血清TNF-α、IL-2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后對(duì)照組血清TNF-α、IL-2水平無明顯變化(P＞0.05)，觀察組血清 TNF-α、IL-2水平明顯改善，且與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表6。

表5 兩組治療前后QOL-LC評(píng)分比較 (±s，分)

表5 兩組治療前后QOL-LC評(píng)分比較 (±s，分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 軀體功能 心理功能 癥狀/不良作用 社會(huì)功能 總評(píng)分對(duì)照組 30 治療前 30.13±6.77 28.00±7.19 28.57±5.25 27.77±5.13 114.47±10.56治療后 36.47±6.041) 32.50±8.021) 32.63±4.061) 32.07±4.041) 133.67±12.661)觀察組 30 治療前 30.90±8.13 29.27±7.53 32.70±3.95 27.10±4.17 119.97±10.61治療后 39.00±4.861)2) 36.93±7.201)2) 35.63±3.931)2) 38.73±4.611)2) 150.30±11.551)2)

表6 兩組治療前后血清TNF-α、lL-2水平比較(±s，ng/L)

表6 兩組治療前后血清TNF-α、lL-2水平比較(±s，ng/L)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間TNF-αIL-2對(duì)照組 30 治療前 157.95±21.13 265.92±51.05治療后 158.64±20.67 283.75±44.96觀察組 30 治療前 153.51±20.06 281.02±44.53治療后 132.31±18.701)2) 371.62±40.661)2)

3.5 不良反應(yīng)

治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)嗜睡2例，便秘2例;觀察組出現(xiàn)嘔吐1例。不良反應(yīng)均較為輕微，短時(shí)間內(nèi)可自行緩解。

4 討論

肝癌痛發(fā)病原因、機(jī)制較為復(fù)雜。首先，肝癌生長對(duì)周圍內(nèi)臟、器官造成機(jī)械壓迫而產(chǎn)生疼痛;腫瘤侵襲又造成組織受損，致局部炎性反應(yīng)產(chǎn)生，釋放的化學(xué)介質(zhì)刺激周圍傷害性受體，通過初級(jí)傳入神經(jīng)到達(dá)中樞神經(jīng)，產(chǎn)生痛感覺[13]。其次，傷害性的診斷、治療方法亦可導(dǎo)致疼痛。肝穿刺、血管造影等檢查刺激傷害性傳入纖維引起癌痛;手術(shù)導(dǎo)致的神經(jīng)損傷、術(shù)后感染、化療后的周圍神經(jīng)炎等皆可致痛[14]。第三，焦慮、抑郁等不良心理因素可加劇疼痛，甚至是引起癌痛的直接原因[15]?？梢姡文[瘤本身、傷害性診療、社會(huì)心理因素等均會(huì)誘發(fā)和加重肝癌痛癥狀。

近年的研究表明，TNF-α及IL-2在肝癌痛的發(fā)生、進(jìn)展中起重要作用。TNF-α是一種促炎細(xì)胞因子，由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α水平過高可誘發(fā)自發(fā)性疼痛、疼痛超敏[16]。高勤等[17]發(fā)現(xiàn)，在接種癌細(xì)胞后，小鼠的脊髓水平TNF-α mRNA表達(dá)增多，并隨疼痛的加重而繼續(xù)增加;在鞘內(nèi)注射 TNF-α單克隆抗體則可有效減輕癌癥疼痛[18]。TNF-α通過環(huán)加氧酶途徑誘導(dǎo)前列腺素 2的生成，亦通過 IL-1β、IL-6、IL-8級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活環(huán)加氧酶加快前列腺素2生成。此外，TNF-α還可通過促進(jìn)白三烯、緩激肽、P物質(zhì)等活性物質(zhì)的生成和釋放，誘發(fā)、加重癌痛[19]。IL-2是具有免疫調(diào)節(jié)作用的淋巴因子，由T細(xì)胞受抗原刺激產(chǎn)生。其可通過激活T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性以殺死腫瘤細(xì)胞[20]。卞鏑等[21]發(fā)現(xiàn)，癌痛患者外周血IL-2及IL-2R mRNA的表達(dá)低于健康受試者，經(jīng)針灸治療后癌痛患者IL-2及IL-2R mRNA的表達(dá)明顯增高。這提示，癌痛癥狀與 IL-2水平密切相關(guān)。癌痛患者IL-2含量減少可能與T細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)，反應(yīng)T淋巴細(xì)胞的免疫缺陷。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，六淫邪毒、七情內(nèi)傷、飲食失調(diào)、正氣虧虛等皆可致癌痛。癌毒內(nèi)郁、痰瘀互結(jié)、經(jīng)絡(luò)壅塞是癌痛的基本病機(jī)，而正氣虧虛是癌痛發(fā)生的重要內(nèi)在因素。因?qū)嵵峦吹模C(jī)多概括為“不通則痛”;因虛致痛的，病機(jī)多為“不榮則痛”。本病性質(zhì)本虛標(biāo)實(shí)，多因虛得病，因?qū)嵵峦?，主要包括氣機(jī)郁滯、瘀血阻滯、痰濕凝聚、熱毒蘊(yùn)結(jié)、氣血虧虛及正虛瘀結(jié)等證型[22]。其中，正虛瘀結(jié)證是癌痛患者最為多見的中醫(yī)證型，多由脾胃功能低下，氣血衰少，津液運(yùn)行輸布失常，致氣虛血瘀、血虛血瘀，“不榮則痛”與“不通則痛”共存，發(fā)為本病。故治療正虛瘀結(jié)型肝癌痛時(shí)，應(yīng)扶正與祛瘀兼顧。

本研究選用熱敏灸作為常規(guī)西藥止痛治療的輔助療法。熱敏灸通過艾灸溫?zé)岽碳ぷ饔糜跓崦艋癄顟B(tài)下的腧穴，激發(fā)腧穴傳感，以產(chǎn)生超過傳統(tǒng)艾灸的治療效果。熱敏灸具有傳統(tǒng)艾灸“以溫促通，以溫達(dá)補(bǔ)，以通促補(bǔ)，以補(bǔ)促通，通中有補(bǔ)，補(bǔ)中有通，通補(bǔ)互用”的特點(diǎn)，扶陽補(bǔ)氣、溫通經(jīng)絡(luò)、活血化瘀，標(biāo)本兼顧，適于肝癌痛正虛瘀結(jié)證。不同于傳統(tǒng)艾灸的是，熱敏灸更著重于激發(fā)腧穴經(jīng)絡(luò)感傳，講究氣至病所，以期達(dá)到“敏化腧穴小刺激、機(jī)體大反應(yīng)”目的，提高療效。

章門、日月、血海、三陰交、太沖為本研究所選用的穴位。章門是脾之募穴、臟會(huì)，可健脾益氣養(yǎng)血，又為肝經(jīng)、膽經(jīng)交會(huì)穴，灸之可疏肝理氣、活血止痛，且章門位于肝臟附近，可將熱敏灸之溫?zé)岽碳ぶ苯幼饔糜诟闻K，加強(qiáng)局部治療效應(yīng);日月為膽之募穴、少陽經(jīng)穴，靠近肝臟，疏肝利膽、行氣活血效佳;血海為足太陰脾經(jīng)穴位，養(yǎng)血活血，通補(bǔ)兼顧，是治療一切血癥的要穴;三陰交為足太陰脾經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)、足少陰腎經(jīng)的交會(huì)穴，可健脾益氣、疏肝行氣、補(bǔ)腎固元;太沖為足厥陰肝經(jīng)原穴、輸穴，是四關(guān)穴之一，具有疏肝理氣、養(yǎng)血補(bǔ)血、祛瘀止痛、通經(jīng)活絡(luò)、通調(diào)三焦氣機(jī)的功能。五穴相配，共奏扶正補(bǔ)虛、疏肝理氣、活血化瘀、行氣止痛之功。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療中度肝癌痛有效率明顯高于對(duì)照組;觀察組治療后NRS評(píng)分、24 h疼痛時(shí)間及睡眠時(shí)間等疼痛相關(guān)指標(biāo)均明顯改善，且與對(duì)照組有明顯差異;觀察組治療后QOL-LC評(píng)分明顯提升，且高于對(duì)照組;治療后觀察組 TNF-α、IL-2水平明顯改善。這提示，熱敏灸輔助治療中度肝癌痛的療效確切，能明顯改善患者 NRS評(píng)分，減少疼痛時(shí)間，促進(jìn)睡眠，改善患者生存質(zhì)量，這可能與其調(diào)整 TNF-α、IL-2水平相關(guān)。而本研究仍存在樣本量少、未有對(duì)受試者進(jìn)行跟蹤隨訪等不足，今后需在這些方面進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。