摘 要 細(xì)胞死亡是維持組織和機(jī)體正常功能必不可少的過程。當(dāng)細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，細(xì)胞的功能及結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生不可逆的變化，即細(xì)胞死亡。根據(jù)其過程可控與否，分為不可控的意外細(xì)胞死亡（Accidental Cell Death，ACD）和可控的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（Regulated Cell Death，RCD），而在生理?xiàng)l件下的RCD又被稱為程序性細(xì)胞死亡（Programmed Cell Death， PCD）。程序性細(xì)胞死亡是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一，研究清楚細(xì)胞死亡過程的調(diào)控機(jī)制及信號通路，有助于理解細(xì)胞的運(yùn)作機(jī)制，為解決腫瘤、免疫性疾病等臨床醫(yī)學(xué)難題提供理論價(jià)值。本文將簡單介紹幾種常見的程序性細(xì)胞死亡方式。

關(guān)鍵詞 細(xì)胞死亡 程序性細(xì)胞死亡

中圖分類號：Q942文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

程序性細(xì)胞死亡是一種受基因調(diào)控，并通過多種細(xì)胞信號通路共同作用的程序化死亡。目前已知的程序性死亡方式有11種：

1細(xì)胞凋亡（Apoptosis）

細(xì)胞凋亡是在細(xì)胞基因的調(diào)控下，激活胱天蛋白酶Caspase級聯(lián)凋亡反應(yīng)的一系列的細(xì)胞死亡過程。在這一過程中往往伴隨著細(xì)胞染色質(zhì)凝縮，DNA斷裂，磷脂酰絲氨酸外翻，凋亡小體出現(xiàn)等。

目前已知的細(xì)胞凋亡途徑主要有3種：由死亡受體介導(dǎo)的外源途徑、線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑。

2鐵死亡（Ferroptosis）

與經(jīng)典的細(xì)胞凋亡不同，鐵死亡過程中沒有染色質(zhì)凝縮等細(xì)胞凋亡標(biāo)志性現(xiàn)象，但是會(huì)伴隨著線粒體皺縮和脂質(zhì)氧化物的積聚。使用細(xì)胞凋亡的抑制劑并不能抑制鐵死亡，而使用鐵離子螯合劑可以抑制細(xì)胞的鐵死亡過程。很多疾病均報(bào)道與鐵死亡有關(guān)，包括腫瘤、中風(fēng)等。

鐵死亡過程中細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)氧化物出現(xiàn)異常積累，并在鐵離子催化下產(chǎn)生大量脂質(zhì)，破壞細(xì)胞內(nèi)氧化還原代謝反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

3壞死性凋亡（Necroptosis）

壞死性凋亡是具有壞死特征的一種PCD。包括細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞器腫脹，并引起炎癥反應(yīng)。

RIPK3激活MLKL是壞死性凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路：首先抑制Caspase-8的激活從而抑制凋亡途徑的啟動(dòng)，凋亡途徑被抑制后，RIPK1和RIPK3結(jié)合形成壞死小體，激活MLKL。MLKL被激活后轉(zhuǎn)位到細(xì)胞質(zhì)膜，破壞質(zhì)膜完整性，引起炎癥反應(yīng)，完成壞死性凋亡。

4細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）

細(xì)胞焦亡是一種通過炎癥小體激活的PCD，這一過程中伴有細(xì)胞腫脹與炎癥反應(yīng)。

細(xì)胞受到細(xì)菌、病毒等外界因素刺激時(shí)，會(huì)活化Caspase-1或Caspase-4、5、11，被激活的上游Caspase蛋白再進(jìn)一步切割Gasdermin D，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜裂解并釋放炎癥因子。

5依賴性細(xì)胞死亡（Parthanatos）

依賴性細(xì)胞死亡是一種通過PARP-1激活的新型PCD，PARP-1激活后促進(jìn)AIF從線粒體釋放，AIF轉(zhuǎn)入至細(xì)胞核內(nèi)，導(dǎo)致DNA斷裂，進(jìn)而引起細(xì)胞死亡。它不依賴于Caspase家族蛋白，Caspase抑制劑無法阻止其發(fā)生。

6細(xì)胞自噬（Autophagy）

細(xì)胞自噬是指細(xì)胞將折疊出現(xiàn)錯(cuò)誤的蛋白及損壞的細(xì)胞器用自噬小泡包裹后傳遞至溶酶體中降解的過程。帕金森、腫瘤等疾病都與細(xì)胞自噬功能的缺失有所關(guān)聯(lián)。LC3-II、Beclin-1和P62是激活細(xì)胞自噬發(fā)生的標(biāo)志蛋白。

7細(xì)胞侵入性死亡（Entosis）

研究人員發(fā)現(xiàn)在上皮細(xì)胞的死亡中，有些細(xì)胞能經(jīng)內(nèi)化過程侵入臨近的宿主細(xì)胞，被溶酶體降解而死亡，這種死亡方式被稱為Entosis。

Entosis激活后主要通過調(diào)控細(xì)胞粘附和細(xì)胞骨架重排通路發(fā)揮作用，參與調(diào)控的蛋白包括肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白等。

8溶酶體依賴性死亡（Lysosome-dependent cell death）

溶酶體依賴性死亡是由LMP釋放的水解酶或鐵介導(dǎo)的一種細(xì)胞死亡形式，其特征是溶酶體破裂。細(xì)胞內(nèi)活性氧的積累或脂質(zhì)氧化物的積累，導(dǎo)致溶酶體破裂，溶酶體中的蛋白水解酶被釋放到細(xì)胞質(zhì)中導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

9 NETosis

NETosis是由NET激活的新型PCD，NET是細(xì)胞受到損傷和感染時(shí)釋放到胞外的網(wǎng)狀DNA-蛋白結(jié)合物。

NETosis由多個(gè)信號通路共同調(diào)節(jié)，包括NAPDH氧化酶介導(dǎo)的活性氧累積、細(xì)胞自噬和顆粒酶的釋放和轉(zhuǎn)運(yùn)等。

10 Oxeiptosis

Oxeiptosis是一種由活性氧介導(dǎo)的新型PCD，活性氧在細(xì)胞中的積累激活氧化應(yīng)激調(diào)控因子KEAP1，進(jìn)而激活A(yù)IFM1，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

11堿死亡（Alkaliptosis）

堿死亡是一種依賴于堿性pH內(nèi)環(huán)境的新型PCD，其死亡過程主要通過NF- B通路調(diào)節(jié)。目前其具體作用機(jī)理還不清楚。

作者簡介：李貝貝，1995年09月03日，女，山東省臨沂市人，中國海洋大學(xué)海洋生命學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)專業(yè)在讀研究生，研究方向：細(xì)胞工程。

參考文獻(xiàn)

[1] Tang，D.&R.Kang&TV.Berghe&P.Vandenabeele&G.Kroemer.The molecular machinery of regulated cell death[J].Cell Research，2019，29（05）：347-364.