付騰飛 嚴(yán) 懿 鄭珊婉

1 廣州市第一人民醫(yī)院藥劑科，華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科(廣州510180)2 廣州市第一人民醫(yī)院病理科，華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院病理科(廣州510180)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)，指質(zhì)量合格的藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)，是藥品的固有特性，任何藥品都有可能出現(xiàn)不良反應(yīng)?！吨腥A人民共和國藥品管理法》規(guī)定：為及時(shí)、有效控制藥品風(fēng)險(xiǎn)，保障用藥安全，國家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。同時(shí)指出藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)是實(shí)施藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告的實(shí)施主體[1]。國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的2018年國家藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測年度報(bào)告[2]顯示，2018年全國醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)的ADR報(bào)告占86.8%，是發(fā)現(xiàn)、監(jiān)測、上報(bào)ADR的絕對主體，在及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制藥品安全風(fēng)險(xiǎn)，支撐藥品上市后安全監(jiān)管中發(fā)揮了重要作用。廣州市第一人民醫(yī)院南沙醫(yī)院(以下簡稱我院)是一家2008年成立的醫(yī)院，2015年啟動ADR監(jiān)測上報(bào)工作，筆者對2015—2019年我院上報(bào)國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心的224例ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，以探討ADR發(fā)生的相關(guān)規(guī)律及特點(diǎn)，完善ADR監(jiān)測上報(bào)工作，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集2015年1月1日—2019年12月31日廣州市第一人民醫(yī)院南沙醫(yī)院(廣州市南沙中心醫(yī)院)上報(bào)國家藥品不良反應(yīng)中心的報(bào)告，共224例，利用Excel電子表格及手工統(tǒng)計(jì)方法，從報(bào)告的來源、類型、涉及藥品、具體不良反應(yīng)表現(xiàn)等情況進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者性別及年齡分布情況

224例ADR中，女性略多于男性(1.07:1)，年齡最大91歲，最小5個(gè)月，平均年齡49.17歲，見表1。

表1 發(fā)生ADR患者性別和年齡分布

2.2 ADR涉及藥品(種類、劑型、用藥途徑)情況

ADR涉及藥品分布在抗感染、心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等11個(gè)領(lǐng)域，發(fā)生例數(shù)最多為抗感染藥，占比43.3%，見表2。單藥ADR發(fā)生例數(shù)最多為左氧氟沙星(注射液、片)，占比13.39%，第2為阿托伐他汀鈣片和莫西沙星(注射液、片)，占比6.25%，第3為鹽酸二甲雙胍片和注射用五水頭孢唑林鈉，占比3.57%，第4為注射用頭孢曲松鈉，占比3.13%，第5為注射用哌拉西林舒巴坦(2:1)，占比2.23%，見表3。藥物劑型主要有片劑、注射劑、膠囊、外用制劑等8個(gè)劑型，例數(shù)最高的為注射劑，占比57.14%(粉針劑24.55%，注射液32.59%)，見表4。給藥途徑有口服、注射、霧化吸入、腸內(nèi)給藥、外用5種，ADR發(fā)生例數(shù)最多為注射給藥，占比57.14%，見表5。

表2 ADR涉及藥物種類分布

表3 ADR發(fā)生例數(shù)前5名藥物

表4 ADR涉及藥物劑型分布

表5 給藥途徑分布

2.3 ADR累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

ADR累及系統(tǒng)主要有皮膚及附件、胃腸系統(tǒng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)等11個(gè)系統(tǒng)，ADR發(fā)生率最高的是皮膚及附件損害，占比26.43%，其次為胃腸系統(tǒng)損害，占比20.7%，見表6。

表6 ADR累及系統(tǒng)分布及臨床表現(xiàn)

注：同一藥物可累及多個(gè)系統(tǒng)，所以累及系統(tǒng)總例數(shù)大于ADR發(fā)生總例數(shù)

2.4 ADR報(bào)告類型和上報(bào)來源情況

新的和嚴(yán)重ADR上報(bào)情況、ADR上報(bào)來源分布分別見表7、表8。

表7 新的和嚴(yán)重ADR上報(bào)情況分布

3 討 論

3.1 患者性別及年齡分布

224例ADR中，男性108例，女性116例，女性略多于男性，研究認(rèn)為，女性特有的生理特點(diǎn)使得女性對藥物的敏感度高于男性[3]。年齡分布于各個(gè)年齡段，ADR發(fā)生的平均年齡為49.17歲，60歲以上的老人發(fā)生例數(shù)最多，占比30.8%，老年人肝腎功能衰退，肝代謝藥物能力減退，腎排泄功能也下降，易使藥物蓄積，老年人又多合并多種疾病，用藥復(fù)雜，故ADR發(fā)生率較高[4]，對于老年患者，要加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，適時(shí)和醫(yī)師溝通調(diào)整用藥方案，降低ADR的發(fā)生率。

表8 ADR上報(bào)來源分布

3.2 ADR涉及藥品

ADR高發(fā)于抗感染藥、心血管疾病用藥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，三者共占所有ADR的68.75%。據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心公布的數(shù)據(jù)(2015～2018)顯示，抗感染藥的ADR報(bào)告數(shù)量每年均排第一，抗感染藥物在治療和挽救患者生命的同時(shí)，引起的ADR也日益凸顯，對疾病治療產(chǎn)生重大負(fù)面影響[5]。其中頭孢菌素類和氟喹諾酮類分別占據(jù)一二名，ADR發(fā)生率最高的為左氧氟沙星。結(jié)合表3可以看出，氟喹諾酮類藥物(左氧氟沙星、莫西沙星)是我院2015～2019發(fā)生ADR例數(shù)最多的藥物，跟國家藥品不良反應(yīng)中心的監(jiān)測報(bào)告一致，左氧氟沙星，因其適應(yīng)癥廣、臨床應(yīng)用廣泛、價(jià)格低等因素，在臨床大量使用的同時(shí)也出現(xiàn)了許多不良反應(yīng)，是我院化藥中ADR發(fā)生率最高的藥物，且不良反應(yīng)表現(xiàn)在多個(gè)系統(tǒng)，如表現(xiàn)在皮膚及附件上的皮疹瘙癢，胃腸道系統(tǒng)的惡心嘔吐，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的煩躁失眠等，臨床醫(yī)師在使用氟喹諾酮類藥物時(shí)，處方藥品前應(yīng)詳詢患者既往病史和過敏史，注意特殊人群用藥，護(hù)士對滴速、溶媒等操作流程要嚴(yán)格核實(shí)操作，同時(shí)臨床藥師應(yīng)對不合理使用氟喹諾酮類藥物的處方進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，聯(lián)合醫(yī)師制訂合理的抗感染治療方案，對患者進(jìn)行用藥教育，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理可能出現(xiàn)的ADR[6]。頭孢類藥物也是我院監(jiān)測到的出現(xiàn)ADR最多的藥物之一，頭孢菌素類殺菌力強(qiáng)、抗菌譜廣、組織體液濃度高，可供選擇的品規(guī)豐富，在臨床中得到廣泛應(yīng)用，國家不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，頭孢菌素使用中發(fā)生的ADR數(shù)常年高居榜首，我院監(jiān)測數(shù)據(jù)與此不符，可能跟我院報(bào)告樣本數(shù)據(jù)較少有關(guān)系。頭孢菌素類高發(fā)ADR與藥品類型不合理，給藥途徑、療程不合適、藥品聯(lián)用等有密切關(guān)系[7]。心血管用藥發(fā)生ADR例數(shù)居第二位，我院監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示心血管疾病多發(fā)于50歲以上人群，老年人對藥物敏感性增加，聯(lián)合用藥較多，故ADR發(fā)生率較高。阿托伐他汀鈣是臨床應(yīng)用最為廣泛的降血脂藥物，其不良反應(yīng)主要為轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)、肌痛等[8]，我院監(jiān)測到阿托伐他汀鈣的不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高，但減量或者停藥后，轉(zhuǎn)氨酶都恢復(fù)到用藥前水平。臨床在應(yīng)用他汀類藥物前后應(yīng)加強(qiáng)評估患者肝功能，對肝功能不全患者選取對肝功能影響較小的瑞舒伐他汀等，或根據(jù)情況采用保肝藥物治療。

藥物劑型和給藥途徑對ADR的發(fā)生有較大影響，靜脈給藥由于直接入血，無首過效應(yīng)，作用快，ADR發(fā)生率最高[9]。注射劑對藥物質(zhì)量要求較高，藥物pH值、內(nèi)毒素、微粒、賦形劑等均有可能成為ADR誘因，特別是不溶性微?？稍斐删植垦h(huán)障礙，引起血管栓塞，產(chǎn)生水腫或靜脈炎等。靜脈給藥中不同劑型的注射劑誘發(fā)的ADR亦有不同，李學(xué)林等[10]對紅花黃色素注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn),紅花黃色素氯化鈉注射液致過敏性休克發(fā)生率顯著高于注射用紅花黃色素，刁麗等[11]研究表明紅花黃色素導(dǎo)致不良反應(yīng)的患者年齡低于粉針劑，首次用藥和24～48 h內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的比例高于粉針劑，注射液引起的皮膚及附件損害和呼吸系統(tǒng)損害數(shù)大于粉針劑，中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、胃腸系統(tǒng)損害和心血管系統(tǒng)損害數(shù)低于粉針劑。我院監(jiān)測到的注射液和粉針劑的ADR發(fā)生情況與之類似，可能是注射液對劑型穩(wěn)定性要求較高，溫度、濕度、光照、輔料(增溶劑、穩(wěn)定劑)等對注射液質(zhì)量影響較大，導(dǎo)致其ADR發(fā)生率較高。相比靜脈給藥，口服給藥的ADR發(fā)生率僅有40.18%，臨床應(yīng)遵循“能口服不肌注，能肌注不輸液”的原則，選擇相對安全的給藥方式，降低ADR發(fā)生率。

3.3 ADR累及系統(tǒng)

我院監(jiān)測到的ADR累及系統(tǒng)前三名分別是皮膚及附件(26.43%)、胃腸系統(tǒng)(20.7%)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)(18.06%)。皮膚及附件損害主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、紅斑等，癥狀較輕，消化系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐和腹瀉，癥狀較重者對癥補(bǔ)充電解質(zhì)治療，中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛和煩躁等，一般停藥處理，多數(shù)轉(zhuǎn)歸良好。皮膚及附件損害易于發(fā)現(xiàn)，胃腸系統(tǒng)損害和神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀也比較明顯，而對于血液系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)等經(jīng)過一定用藥時(shí)間、需要生化檢測和前后對比才能發(fā)現(xiàn)的ADR損害，發(fā)現(xiàn)率較低[12]。臨床應(yīng)加強(qiáng)對潛在性、遲發(fā)性、隱匿性ADR的監(jiān)測工作，保障患者用藥安全。

3.4 ADR報(bào)告類型及上報(bào)來源情況

2018國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告顯示，新的和嚴(yán)重ADR報(bào)告比例呈持續(xù)增長態(tài)勢，新的和嚴(yán)重ADR報(bào)告比例的增長也表明我國ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)總體質(zhì)量和可利用性在逐步提高[13]。從表7可以看出，我院224例ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的ADR報(bào)告比例僅為6.25%，遠(yuǎn)低于WHO規(guī)定的30%標(biāo)準(zhǔn)，提示我院ADR報(bào)告質(zhì)量偏低，嚴(yán)重ADR主要是由抗感染藥引發(fā)的心血管損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害以及休克，停藥對癥處理后轉(zhuǎn)歸良好。

我院從2015年實(shí)行ADR監(jiān)測以來，整體數(shù)量保持增長的趨勢，上報(bào)來源從開始的以醫(yī)生上報(bào)為主，到后來的以藥師尤其是臨床藥師上報(bào)為主，護(hù)士上報(bào)率為0。部分醫(yī)生和護(hù)士對ADR存在認(rèn)識誤區(qū)，包括認(rèn)為ADR就是醫(yī)療錯誤和醫(yī)療事故、發(fā)生ADR的藥就是假劣藥等。護(hù)士執(zhí)行醫(yī)囑，面向臨床患者，最容易發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[14]，然而由于護(hù)士對ADR認(rèn)識的不足，嚴(yán)重缺乏上報(bào)ADR的意識，導(dǎo)致護(hù)士無人上報(bào)ADR。近年來臨床藥師在ADR的監(jiān)測上報(bào)中發(fā)揮越來越多的作用，醫(yī)生由于擔(dān)心醫(yī)患糾紛、工作繁忙等原因上報(bào)積極性有所降低，我科也針對性的組織臨床藥師逐個(gè)病區(qū)進(jìn)行宣講，消除臨床顧慮，并繼續(xù)推行ADR上報(bào)獎勵政策，調(diào)動各方積極性，一旦發(fā)現(xiàn)疑似ADR，采取相應(yīng)緊急處理措施后，及時(shí)填寫ADR報(bào)表，防止漏報(bào)。

隨著不斷研發(fā)成功的新藥推向臨床，藥品品種的增多和普及率的提高，ADR發(fā)生率逐年上升，ADR監(jiān)測工作的重要性也日益凸顯，其不僅是藥品上市后再評價(jià)的重要手段，也是設(shè)置藥物警戒線和保障患者用藥安全的重要環(huán)節(jié)[15]。通過對我院近5年ADR上報(bào)情況的全面梳理分析，建議臨床醫(yī)護(hù)人員需重視藥品的合理使用，重視ADR的監(jiān)測上報(bào)分析工作，醫(yī)生、護(hù)士、藥師應(yīng)緊密合作，在ADR的監(jiān)測上報(bào)中協(xié)同合力，對ADR的發(fā)生追蹤溯源，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制藥品安全風(fēng)險(xiǎn)。我院開展此項(xiàng)工作較晚，ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)相對較少，未來我科將及時(shí)對ADR上報(bào)情況進(jìn)行總結(jié)分析，提出針對性的改進(jìn)措施，做好ADR監(jiān)測上報(bào)工作，促進(jìn)臨床安全合理用藥，保障患者用藥安全。