李曉巖 陳豫欽 莫澤珣 何 樺 張 歆 唐萬(wàn)娜 譚錦文

1 廣州市第一人民醫(yī)院，華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院(廣州 510180)2 廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸健康研究院呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(廣州 510180)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不完全可逆的氣流受限為特征，氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展的疾病，吸煙為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，我國(guó)40歲以上人群的發(fā)病率約為8.2%，預(yù)計(jì)到 2020年 COPD將位居全球死亡原因的第 3位[1]。有研究表明，COPD 合并前列腺肥大(BPH)者較其他呼吸系統(tǒng)疾病合并BPH者多見(jiàn)[2],COPD 患者合并了BPH，尿頻夜尿多，起夜頻繁，睡眠不佳，免疫力下降，容易導(dǎo)致上呼吸道感染，引起COPD 急性加重(AECOPD)；另外，BPH患者多因排尿困難、尿潴留，常出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良情緒，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量及預(yù)后[3]。臨床上我們也觀(guān)察到部分COPD患者急性加重時(shí)合并尿潴留，當(dāng)存在尿潴留的AECOPD患者解除了排尿困難，患者急性加重癥狀會(huì)明顯改善，主要是氣促及呼吸困難明顯緩解。慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)提出使用長(zhǎng)效支氣管舒張劑治療穩(wěn)定期的COPD患者，其中抗膽堿藥物是優(yōu)先被選藥物，其通過(guò)與體內(nèi)內(nèi)源性膽堿競(jìng)爭(zhēng)膽堿能受體而發(fā)揮療效。目前已經(jīng)確定膽堿能受體有五種基因亞型，其中 M1、M2和 M3 亞型存在于人類(lèi)的肺部，各亞型受體在肺的分布及功能不同，氣道平滑肌的膽堿能受體，主要是M3 受體，介導(dǎo)支氣管收縮反應(yīng)和黏液分泌反應(yīng)。但是，阻斷了M3 受體，抗膽堿能藥的主要副作用包括口干、青光眼和尿潴留也相對(duì)會(huì)增加，主要是可收縮膀胱括約肌、松弛膀胱逼尿肌，而導(dǎo)致排尿困難，引起尿潴留[4]。膽堿能受體阻滯劑如異丙托溴銨、噻托溴銨主要阻斷 M3 受體。新型噻托溴銨噴霧劑(Spiriva Respimat，能倍樂(lè))是近幾年上市的新型藥物，其軟霧吸入器是新一代無(wú)推進(jìn)劑吸入器，在這種類(lèi)型的吸入裝置中，可吸入的液滴是由水溶液產(chǎn)生的，液滴大小和速度使藥物氣溶膠沉積到患者肺部，帶來(lái)良好的吸入效果，被很多COPD患者使用[5- 6]。但是，能倍樂(lè)是否影響COPD患者的急性加重，尤其是合并有BHP的患者，目前尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本文旨在探討能倍樂(lè)對(duì)合并前列腺肥大的慢性阻塞性肺疾病急性加重的影響，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2017年9月—2019年9月在我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科的AECOPD的男性患者167例，年齡51～96歲，平均(74.26±7.6)歲。所有患者均知情同意。BPH診斷均符合我國(guó)2014年版《良性前列腺增生診斷與治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；并經(jīng)我院超聲經(jīng)腹探查前列腺明確存在前列腺增生。COPD患者的診斷應(yīng)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)指定的“慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)”

1.2 分組方法

按照COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為COPD組85例和COPD+噻托溴銨噴霧劑(能倍樂(lè))組82例,接受能倍樂(lè)(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，J20170023)進(jìn)行治療，規(guī)格(2.5 μg×60 撳)5 μg,一次/天，吸入，至少12周[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料以率和例數(shù)代表,應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié) 果

2.1 AECOPD患者合并BPH與年齡的關(guān)系

51～69歲年齡段AECOPD患者合并有BPH的26人(52%)，70～96歲年齡段AECOPD患者合并有BPH的117人(57.26%)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明男性50歲以后，前列腺增生機(jī)率基本相似。 見(jiàn)表1。

表1 AECOPD兩個(gè)年齡段患者合并BPH的情況 例(%)

2.2 能倍樂(lè)治療AECOPD患者合并BPH的情況

AECOPD患者合并有BPH的45人(52.94%)，能倍樂(lè)治療AECOPD患者合并有BPH的48人(58.53%)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中，AECOPD患者合并有BPH患者中有10人(11.76%)出現(xiàn)尿頻、夜尿多；尿潴留的4人(4.7%)；同時(shí)口服哈樂(lè)和保列治的16人(18.82%)；要置尿管導(dǎo)尿的5人(5.8%)。能倍樂(lè)治療AECOPD患者合并有BPH患者中有7人(8.53%)出現(xiàn)尿頻、夜尿多；尿潴留的1人(1.21%)；同時(shí)口服哈樂(lè)和保列治的20人(24.39%)；要置尿管導(dǎo)尿的3人(3.6%)。見(jiàn)表2。

表2 能倍樂(lè)治療AECOPD患者合并BPH的情況 例(%)

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)提出，使用支氣管擴(kuò)張劑是COPD藥物治療的基石，AECOPD患者首先推薦使用的治療藥物為短效的吸入性支氣管擴(kuò)張藥。支氣管擴(kuò)張劑可以解痙平喘，改善氣流受限，緩解患者的癥狀及減緩患者病情進(jìn)展。主要的支氣管擴(kuò)張藥包括β2受體激動(dòng)藥、抗膽堿藥和茶堿類(lèi)藥物。但值得注意的是，長(zhǎng)期使用吸入性抗膽堿藥在舒張支氣管平滑肌作用的同時(shí)，可能會(huì)影響伴BPH患者的排尿功能，出現(xiàn)排尿不暢、尿流變細(xì)、夜尿頻繁等尿路癥狀，甚至?xí)黾蛹毙阅蜾罅簟Ｂ宰枞苑渭膊∪虺h(GOLD)建議使用長(zhǎng)效支氣管舒張劑治療穩(wěn)定期COPD患者。其中，抗膽堿藥具有改善肺功能和減少急性加重發(fā)生的作用，長(zhǎng)效抗膽堿藥物噻托溴銨是M受體拮抗劑，作為COPD穩(wěn)定期患者的首選，在改善肺功能和減少急性加重發(fā)生的作用上效果顯著[9]。

噻托溴銨是一種競(jìng)爭(zhēng)性M受體拮抗藥，主要藥理作用是拮抗氣道平滑肌上 M3膽堿受體，抑制膽堿能神經(jīng)對(duì)氣道平滑肌的作用，促使平滑肌松弛，擴(kuò)張支氣管；同時(shí)，由于噻托溴銨全身吸收較少，具有很好的安全性。2004年噻托溴銨一直以粉吸入劑型為COPD患者廣泛使用，2014年噻托溴銨噴霧劑(能倍樂(lè))作為一種新的給藥劑型在我國(guó)上市，因其可輕松吸入；藥物高效沉積肺部；易于攜帶，在臨床應(yīng)用廣泛[10]。噻托溴銨噴霧劑噴霧裝置為主動(dòng)噴霧，患者(尤其是手口協(xié)調(diào)不佳的老年人和幼兒)可從容地吸入霧化的微細(xì)顆粒，大幅度提高了患者藥物依從性；同時(shí)霧化的藥物顆粒大小易于在肺部沉積，提高了藥物的使用率，由于COPD患者基本為老年人，而男性老年患者常合并良性前列腺增生，M受體拮抗劑可能引起B(yǎng)PH排尿困難，增加尿潴留風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，COPD 合并良性前列腺增生(BPH)者較其他呼吸系統(tǒng)疾病合并 BPH 者多見(jiàn)[11]。有Meta分析表明，噻托溴銨增加尿潴留比值比為2.6，但與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但是，也有臨床對(duì)照研究表明長(zhǎng)期吸入噻托溴銨不增加尿潴留風(fēng)險(xiǎn)[9]。雖然吸入噻托溴銨后胃腸道吸收極少，因此系統(tǒng)性副作用不大，但是，也有研究表明噻托溴銨增加尿潴留風(fēng)險(xiǎn)。

雖然使用噻托溴銨可增加尿潴留發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而很多COPD伴有BPH患者服用哈樂(lè)(鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊)和保列治(非那雄胺片)可改善排尿的藥物，能夠減少噻托溴銨導(dǎo)致尿潴留的發(fā)生率，但從患者的用藥安全性角度出發(fā)，仍然需要臨床醫(yī)生警惕。我們的研究表明2組患者服用哈樂(lè)和保列治的比率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用能倍樂(lè)沒(méi)有增加患者哈樂(lè)和保列治的使用率。因此，對(duì)于合并BPH的COPD患者在使用吸入噻托溴銨時(shí)，可在口服哈樂(lè)和保列治的前提下使用。能倍樂(lè)作為近幾年替代思力華的一種新型裝置的吸入藥物，是否對(duì)BPH有影響暫時(shí)沒(méi)有報(bào)道。我們的研究分析各組比較差異均無(wú)顯著性，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明能倍樂(lè)不增加合并BPH的COPD患者的急性加重；也不增加治療BPH的藥物使用。因此，說(shuō)明能倍樂(lè)對(duì)于穩(wěn)定期合并BPH的COPD患者治療是安全可靠的。