何書康，王 薇，杜雨軒 綜述,王治國(guó)△ 審校

(1.北京醫(yī)院/國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心/國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)臨床檢驗(yàn)中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730)

但是，在長(zhǎng)期的實(shí)踐中，使用質(zhì)控品的IQC也暴露了一些缺點(diǎn)。例如：質(zhì)控品本身可能成本較高、不穩(wěn)定或難以獲得；與真實(shí)的患者標(biāo)本情況相比，質(zhì)控品具有基質(zhì)效應(yīng)；用質(zhì)控品進(jìn)行IQC不能連續(xù)地對(duì)分析性能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，而且具有互換性問題。同時(shí)，臨床實(shí)驗(yàn)室的絕大部分誤差實(shí)際上會(huì)出現(xiàn)在檢測(cè)過程的分析前和分析后階段[3]，而使用質(zhì)控品進(jìn)行質(zhì)控只能對(duì)分析中的誤差進(jìn)行監(jiān)測(cè)，無法確定分析前和分析后的誤差。

基于患者數(shù)據(jù)的IQC方法則可以很好地作為傳統(tǒng)IQC方法的補(bǔ)充[4-5]，常見的患者數(shù)據(jù)質(zhì)控方法包括差值檢查法(Delta Check)、正態(tài)均值法(AoN)、Bull算法又稱為移動(dòng)均值法(MA)、指數(shù)加權(quán)移動(dòng)均值法(EWMA)、移動(dòng)中位數(shù)法(Moving Median)、離群值移動(dòng)和(movSO)與移動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)差法(movSD)等。早期由于計(jì)算機(jī)技術(shù)的落后，導(dǎo)致患者數(shù)據(jù)IQC方法無法得到很好的應(yīng)用，21世紀(jì)隨著信息技術(shù)的快速發(fā)展，這些質(zhì)量控制方法的實(shí)現(xiàn)變得比以前容易許多，因此在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)揮的作用也越來越大。

1 差值檢查法

目前，檢測(cè)標(biāo)本錯(cuò)誤標(biāo)識(shí)的最佳工具就是差值檢查法。1974年，NOSANCHUK等[6]首次提出了差值檢查法的概念，用來改善臨床實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量控制。原文中，作者講述了一種質(zhì)控方法：人工檢查患者當(dāng)前和先前的檢測(cè)結(jié)果，以識(shí)別不太可能出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的改變，并通過標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制數(shù)據(jù)來設(shè)置差值檢查法的控制限。

1988年，LACHER等[7]指出使用差值檢查法最大的問題在于沒有考慮連續(xù)測(cè)量之間的時(shí)間間隔，因此，兩位研究者提出了新的差值檢查法計(jì)算方式，將連續(xù)檢測(cè)的時(shí)間間隔納入計(jì)算公式中，并且比較了差值檢查法和率差值檢查法的分布及其概率分布函數(shù)。筆者認(rèn)為臨床實(shí)驗(yàn)室在選擇相應(yīng)的差值檢查法時(shí)，應(yīng)該考慮生物學(xué)變異、分析變異以及患者檢測(cè)結(jié)果改變的臨床相關(guān)性。至此，差值檢查法的4個(gè)基本計(jì)算方式則可表示為：(1)結(jié)果的絕對(duì)變化=第二次結(jié)果-第一次結(jié)果；(2)結(jié)果變化的百分比(%)=100×(第二次結(jié)果-第一次結(jié)果)/第一次結(jié)果；(3)結(jié)果絕對(duì)變化率=結(jié)果的絕對(duì)變化/時(shí)間間隔；(4)結(jié)果百分比變化率=結(jié)果變化的百分比(%)/時(shí)間間隔。

進(jìn)入21世紀(jì)，隨著信息技術(shù)的進(jìn)步，差值檢查法也得到了更多的發(fā)展。MILLER[8]建立了一種邏輯差值檢查法來識(shí)別血細(xì)胞計(jì)數(shù)中的誤差，并使用多參數(shù)加權(quán)差值對(duì)其靈敏度和特異度進(jìn)行優(yōu)化。更有學(xué)者[9]創(chuàng)新性地將正態(tài)均值法和差值檢查法相結(jié)合，利用多個(gè)連續(xù)的差值的均值來識(shí)別分析方法性能的改變，這種新的質(zhì)控工具稱為平均差值法(AOD)。CERVINSKI等[10]在其2016年的會(huì)議摘要中也提出了類似的概念：差值檢查法適合檢測(cè)較大的系統(tǒng)誤差(SE)，移動(dòng)均值法(MA)也可以檢測(cè)SE，但是無法應(yīng)用于呈偏態(tài)分布的患者人群，于是作者將兩者相結(jié)合得到AOD，其可以作為IQC策略的一種補(bǔ)充，快速地對(duì)SE進(jìn)行檢測(cè)，并且可以檢出偏態(tài)分布中的SE，彌補(bǔ)了MA的缺點(diǎn)。此外，差值檢查法在自動(dòng)審核中也發(fā)揮了重要的作用[11]。

伴隨差值檢查法的新進(jìn)展，其在當(dāng)今實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下的實(shí)際作用也受到了質(zhì)疑，2012年，OVENS等[12]利用隨機(jī)動(dòng)態(tài)模型模擬了鈉、鉀、氯化物、碳酸氫鹽和肌酐等分析物的標(biāo)本混亂誤差，并應(yīng)用差值檢查法對(duì)這些誤差進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其陽性預(yù)測(cè)值很低，原因是由于先進(jìn)技術(shù)，例如標(biāo)本條形碼的發(fā)展，標(biāo)本混亂誤差在實(shí)驗(yàn)室中出現(xiàn)的比例大大降低。有學(xué)者拋出了一個(gè)疑問：是否應(yīng)該使用差值檢查法？目的是告誡臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該通過計(jì)算參考變化值評(píng)估當(dāng)前使用的差值檢查表法參數(shù)的有效性，并回顧歷史數(shù)據(jù)，以確定實(shí)驗(yàn)室誤差是否已被有效地檢出[13]。

在實(shí)際應(yīng)用差值檢查法時(shí)，最需要關(guān)注的兩個(gè)問題就是如何選擇差值檢查法中使用的分析物以及如何設(shè)置差值檢查法的控制限，這也是實(shí)驗(yàn)室在建立自己的差值檢查法時(shí)所需要考慮的問題，實(shí)驗(yàn)室可以通過查閱文獻(xiàn)、咨詢醫(yī)務(wù)人員、實(shí)驗(yàn)室主任，甚至使用經(jīng)驗(yàn)方法[14]，來建立適合自己實(shí)驗(yàn)室的差值檢查法程序。

1.1選擇差值檢查法中使用的分析物 在選擇相應(yīng)的分析物之前，實(shí)驗(yàn)室需要先確定使用差值檢查法的目的。一般來說，差值檢查法主要有4個(gè)作用：(1)識(shí)別錯(cuò)誤標(biāo)識(shí)的標(biāo)本；(2)檢查標(biāo)本的完整性(例如：溶血、脂血、黃疸、靜脈輸液污染)；(3)檢查分析問題；(4)監(jiān)測(cè)患者病情的變化。不同的分析物適合于不同的作用。

1.2設(shè)置差值檢查法的控制限 在選擇好分析物之后，接下來的一個(gè)問題就是確定差值檢查法的控制限，即連續(xù)檢測(cè)之間至少多大的改變才會(huì)觸發(fā)差值檢查法警報(bào)。需要注意的是，由于差值檢查法的計(jì)算方式的不同，控制限可以百分比或者數(shù)值形式表示。

導(dǎo)出差值檢查法控制限的方式之一是參考變化值(RCV)[15-17]。其基本原理是如果個(gè)體連續(xù)檢測(cè)結(jié)果的改變具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的話，檢測(cè)結(jié)果之間的差異必估要大于固有變異(分析前、分析中、分析后以及個(gè)體內(nèi)生物學(xué)變異)，相應(yīng)的計(jì)算公式為：

RCV=21/2Z(CVA2+CVI2)1/2

其中CVA代表實(shí)驗(yàn)室的分析不精密度，取決于儀器和測(cè)量程序，可通過常規(guī)使用的質(zhì)控品進(jìn)行計(jì)算，CVI代表個(gè)體內(nèi)生物學(xué)變異，可通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)獲得。

另一種設(shè)置控制限的方法是利用患者數(shù)據(jù)，如利用差值檢查法計(jì)算結(jié)果分布的百分位數(shù)作為控制限[16]。在設(shè)置完差值檢查法控制限之后，應(yīng)定期對(duì)其適用性進(jìn)行驗(yàn)證[18]。

2 正態(tài)均值法(AoN)

1965年，HOFFMANN等[19]提出了一種使用患者標(biāo)本來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制的新方法，其基本過程可以分為以下兩步：(1)在每天結(jié)束時(shí)，將落在正常范圍內(nèi)的患者檢測(cè)值進(jìn)行平均；(2)將得到的“正態(tài)均值”描在質(zhì)控圖上。

YE等[23]對(duì)AoN性能進(jìn)行模擬研究，以估計(jì)從誤差產(chǎn)生到檢出誤差之間報(bào)告的平均患者結(jié)果數(shù)(ANPed)和該組患者結(jié)果中誤差超出允許誤差的平均數(shù)目(ANPTE)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)系統(tǒng)誤差較小時(shí)，增加患者結(jié)果數(shù)可以減小ANPed；當(dāng)系統(tǒng)誤差較大時(shí)，減少患者結(jié)果數(shù)會(huì)同時(shí)減小ANPed和ANPTE。但是，要選擇特定檢測(cè)項(xiàng)目的AoN質(zhì)控程序，并不是一件簡(jiǎn)單的事，需要綜合考慮所研究的患者人群和分析方法本身的性質(zhì)(例如，分析標(biāo)準(zhǔn)差)。ROSSUM等[24]使用偏倚檢測(cè)曲線和確認(rèn)圖對(duì)肌酐、24個(gè)常規(guī)化學(xué)檢測(cè)項(xiàng)目[25]的AoN程序進(jìn)行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)優(yōu)化后的AoN程序可快速檢測(cè)到分析誤差，并且假失控?cái)?shù)量也能維持在一個(gè)可控水平。

3 Bull算法

Bull算法是由BULL等[26]提出的一種利用患者紅細(xì)胞指數(shù)進(jìn)行血液學(xué)質(zhì)量控制的方法，又稱為移動(dòng)均值法[27]。其理論依據(jù)是血液紅細(xì)胞計(jì)數(shù)可因稀釋、濃縮、病理性或技術(shù)性因素而有明顯的增減，但每個(gè)紅細(xì)胞的體積，及其所含的血紅蛋白，或單位紅細(xì)胞容積中所含有的血紅蛋白則相對(duì)穩(wěn)定，幾乎不受這些因素的影響，根據(jù)這種特性，設(shè)計(jì)監(jiān)測(cè)平均紅細(xì)胞體積(MCV)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量(MCH)和平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(MCHC)的均值變動(dòng)，來進(jìn)行質(zhì)量控制[21]。BULL等[26]也提出了實(shí)施這個(gè)方法的步驟：(1)累積N個(gè)患者的MCV、MCH和MCHC的值；(2)估計(jì)每個(gè)紅細(xì)胞指數(shù)的均值；(3)比較已知人群均值(μ)和估計(jì)得到的紅細(xì)胞指數(shù)均值之間的差異，以確定是否需要對(duì)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室操作進(jìn)行檢查。在應(yīng)用此算法時(shí)，應(yīng)該注意的問題就是對(duì)N值的界定。

1984年，CEMBROWSKI等[28]利用計(jì)算機(jī)模擬和功效函數(shù)圖對(duì)Bull算法進(jìn)行了評(píng)估，認(rèn)為Bull算法能夠有效地檢測(cè)出大的變化，并且其誤差檢出能力隨著分析批數(shù)目的增加而增加，小于2倍標(biāo)準(zhǔn)差(SD)的變化則很少被檢測(cè)出來。作者將使用穩(wěn)定質(zhì)控品的質(zhì)控程序與Bull算法進(jìn)行對(duì)比之后發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定質(zhì)控品的多規(guī)則程序?qū)?SD大小的誤差的檢出概率為60.0%，但是Bull算法對(duì)相同大小誤差的檢出概率卻接近于0。此外，使用患者數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)控的Bull算法無法檢出隨機(jī)誤差。LEVY等[29]指出了缺陷：Bull算法質(zhì)控和穩(wěn)定質(zhì)控品質(zhì)控的比較并未建立在平等的基礎(chǔ)之上，前者只是單個(gè)的Bull移動(dòng)均值，而后者是多規(guī)則方法。同時(shí)，作者提出了多規(guī)則Bull算法，以完善Bull算法和穩(wěn)定質(zhì)控品質(zhì)控的比較。在這個(gè)多規(guī)則程序中，只要滿足下列條件之一，則判定為失控：(1)一個(gè)Bull均值超出其3.0%控制限；(2)3個(gè)連續(xù)的Bull均值平均數(shù)超出其2.0%控制限。最后作者發(fā)現(xiàn)，在使用相似的質(zhì)控規(guī)則的情況下，Bull算法和穩(wěn)定質(zhì)控品質(zhì)控對(duì)系統(tǒng)誤差的檢出概率很接近。

4 指數(shù)加權(quán)移動(dòng)均值法

指數(shù)加權(quán)移動(dòng)均值法的思想是將先前批次的質(zhì)控測(cè)定值與當(dāng)前批次的質(zhì)控測(cè)定值相結(jié)合，以更有效地估計(jì)系統(tǒng)誤差[30]。

LINNET[30]使用模擬方法詳細(xì)地比較了EWMA規(guī)則和臨床化學(xué)中常用質(zhì)控規(guī)則(例如，12s、13s、22s、13s/22s/R4s/41s等)的功效后指出，對(duì)于小到中等大小的誤差(系統(tǒng)誤差為2～3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)，EWMA規(guī)則優(yōu)于簡(jiǎn)單(N=1)和多規(guī)則(N=2-6)傳統(tǒng)質(zhì)控策略(N表示質(zhì)控測(cè)定值個(gè)數(shù))；在所有誤差水平上，EWMA規(guī)則都優(yōu)于多規(guī)則[32]，這和Neubauer的比較結(jié)果一致。

5 移動(dòng)中位數(shù)法

在實(shí)際的質(zhì)量控制工作中，患者的結(jié)果可能會(huì)存在很大的變異，結(jié)果的分布可能會(huì)呈現(xiàn)明顯的偏斜，而呈非正態(tài)分布。類比于移動(dòng)均值法，WILSON等[33]在自己實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)控程序中使用了一種移動(dòng)中位數(shù)法來檢測(cè)分析方法性能的改變和趨勢(shì)。移動(dòng)中位數(shù)法不受分布中離群值的影響，在人群呈偏態(tài)分布的情況下更加穩(wěn)定，這在實(shí)際的實(shí)驗(yàn)室工作中具有一定的優(yōu)勢(shì)。目前移動(dòng)中位數(shù)法中比較難解決的兩個(gè)問題是：(1)對(duì)結(jié)果的解釋更加困難[32]；(2)中位數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差難以估計(jì)，只能通過其與均值標(biāo)準(zhǔn)差之間的數(shù)學(xué)關(guān)系來進(jìn)行計(jì)算[33]。

6 離群值移動(dòng)和與移動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)差法

與傳統(tǒng)IQC相比，離群值移動(dòng)和與移動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)差法的共同特點(diǎn)是可以有效地檢出逐漸增加的分析不精密度，尤其是對(duì)于生物學(xué)變異較小的分析物來說，同時(shí)還可以顯著降低ANPed。

7 小 結(jié)

距患者數(shù)據(jù)質(zhì)量控制方法的提出已有半個(gè)世紀(jì)之久，早期由于實(shí)驗(yàn)室信息學(xué)發(fā)展的不完善，使得相關(guān)的研究較少，加之患者數(shù)據(jù)質(zhì)控方法本身對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求較高、極易受患者人群分布的影響并且需要相對(duì)較多的患者結(jié)果數(shù)量，就更加阻礙了患者數(shù)據(jù)質(zhì)控方法在臨床實(shí)驗(yàn)室中的普及，到目前為止，仍然缺乏相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)指南和建議。CLSI文件EP33的開頭如是說：“盡管差值檢查法在一些實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)使用超過40年，但在同行評(píng)議的科學(xué)文獻(xiàn)中很少有關(guān)于差值檢查法的用途和目的的描述?！钡?，作為一種利用患者標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行IQC的方法，其更加符合真實(shí)的實(shí)驗(yàn)室情況，因此無基質(zhì)效應(yīng)、無互換性等問題；患者標(biāo)本在不斷地被檢測(cè)，因此質(zhì)控也可以持續(xù)地進(jìn)行下去，甚至可以與患者的臨床狀態(tài)直接相關(guān)。精心設(shè)計(jì)的患者數(shù)據(jù)質(zhì)控方法可以幫助臨床實(shí)驗(yàn)室了解自己實(shí)驗(yàn)室特定檢測(cè)項(xiàng)目的生物學(xué)和分析特性以及患者人群情況，因此，患者數(shù)據(jù)質(zhì)控方法是一種更加個(gè)性化的IQC方法，給實(shí)驗(yàn)室提供了另一種IQC思路。借助計(jì)算機(jī)的幫助，實(shí)驗(yàn)室可以同時(shí)利用質(zhì)控品和患者數(shù)據(jù)進(jìn)行IQC，以提高實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和整體質(zhì)量水平。